基于半导体聚合物量子点的光动力学肿瘤治疗

发布时间：2017-12-12 18:35

  本文关键词：基于半导体聚合物量子点的光动力学肿瘤治疗

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【摘要】：光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)历经了大量研究和广泛探索,已经成功被应用于肿瘤的临床治疗。与传统的肿瘤治疗模式相比,PDT具有独特的优势,包括侵袭性极小、治疗过程较短、可重复且无毒性累积、不会对周围正常组织造成损伤等。然而,PDT中使用的大多数光敏剂在本质上都是疏水的,这使它们在水溶液中很容易形成聚集体,从而导致生物利用率降低、活性氧产生不充分以及治疗效果不佳等。其它因素包括光敏剂的组织穿透深度受限、肿瘤选择性较差以及吸收系数较低等,在实际的肿瘤治疗中也会影响光动力学治疗效果。因此,为了解决以上与光敏剂分子相关的难题,大量装载光敏剂的纳米粒子被相继开发出来,例如聚合物纳米粒子、上转换纳米粒子、金纳米粒子、介孔二氧化硅纳米粒子、无机半导体量子点等。半导体聚合物量子点(Semiconducting polymer dots,Pdots)因其具有优异的光学性质,近年来成为生物医学领域的研究热点。对于PDT方面的应用,Pdots可以作为装载疏水光敏剂的载体,解决光敏剂溶解度的问题。更重要的是,Pdots可以作为吸收光的基质,将能量传递给光敏剂,从而放大活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的产生。尽管Pdots在PDT领域取得了很多重要进展,但是,目前大多数Pdots的吸收光谱都位于蓝光区域,这极大地限制了其组织穿透深度。其次,仅通过物理性掺杂将小分子光敏剂装载于Pdots,极易导致光敏剂泄露。此外,肿瘤细胞对表面带有羧基的Pdots的摄取速度较慢,往往需要较长的孵育时间才能充分发挥治疗效果。因此,为解决上述难题,我们围绕PDT展开了大量的实验研究,取得了如下创新性研究成果:1.我们合成了吸收光谱位于绿光区域的可光交联的半导体聚合物,制备了光敏剂掺杂的Pdots,它的侧链可以通过光交联反应形成聚合物网络,将光敏剂分子稳定地保留在Pdots内部。在此研究中,通过纳米再沉淀方法,我们制备了光敏剂二氢卟吩e6(Chlorin e6,Ce6)掺杂的Pdots(Ce6-doped Pdots),它们具有良好的光学性质和很高的单线态氧(Singlet oxygen,1O2)量子产率。通过光交联反应,我们成功制备了光交联的Ce6-doped Pdots,它们能够防止光敏剂泄露,提高光敏剂在Pdots中的稳定性。此外,我们通过细胞成像、细胞存活率分析、乳酸脱氢酶释放实验、克隆形成实验和细胞染色等,对Ce6-doped Pdots的细胞摄取、细胞毒性和光动力学效应等进行评估。体外实验结果表明,Ce6-doped Pdots很容易被肿瘤细胞摄取并实现细胞标记,而且较低的孵育浓度和光照剂量就可以使其发挥良好的光动力学效应。同时,我们通过制备荷瘤裸鼠的动物模型,对Ce6-doped Pdots的生物毒性和光动力学效应等进行评估。体内实验结果表明,Ce6-doped Pdots能够有效地抑制实体肿瘤生长,且不会对其它重要器官产生毒性。2.我们利用细胞穿膜肽修饰表面带有羧基的Pdots,它可以携带Pdots进入肿瘤细胞,促进肿瘤细胞对Pdots的摄取,提高光动力学治疗效果。在此研究中,我们制备了光敏剂酞菁锌(Zinc phthalocyanine,Zn Pc)掺杂的Pdots(Zn Pc-doped Pdots),并利用细胞穿膜肽八聚精氨酸(R8)对其进行修饰,获得了稳定的R8-Pdots复合物。R8-Pdots表面带有正电荷,粒径为20-30 nm,具有良好的光学性质和较高的1O2量子产率。我们通过细胞成像、细胞存活率分析和细胞染色等,对R8-Pdots的细胞摄取、细胞毒性和光动力学效应等进行评估。体外实验结果表明,R8可以明显缩短孵育时间,促进肿瘤细胞对Pdots的摄取,显著提高光动力学治疗效果。同时,我们通过制备荷瘤裸鼠的动物模型,对R8-Pdots的生物毒性和光动力学效应等进行评估。体内实验结果表明,与表面带有羧基的Pdots(Carboxyl Pdots)相比,瘤内注射R8-Pdots在一定程度上可以提高光动力学治疗效果,抑制肿瘤生长。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R730.5

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本文编号：1283552