CD44v6在人结直肠癌化疗耐药中的作用和机制及在组织中的表达研究

发布时间：2017-12-12 19:09

  本文关键词：CD44v6在人结直肠癌化疗耐药中的作用和机制及在组织中的表达研究

  更多相关文章： CD44v6 ABCG2 Beclin1 结直肠癌 化疗耐药 自噬

【摘要】：研究背景和目的化疗是结直肠癌的有效治疗措施之一,但临床上存在的化疗耐药是导致化疗失败的主要原因。CD44v6被认为是结直肠癌干细胞的标记物,在肿瘤的发生、发展和转移中发挥重要作用。但是CD44v6在结直肠癌化疗耐药中的作用尚不明确,其分子机制更不清楚。本实验主要通过细胞水平研究CD44v6在人结直肠癌化疗耐药中作用和分子机制,并在组织中研究了 CD44v6与临床预后的关系和瘤内异质性现象。方法研究分为三章。第一章主要通过构建CD44v6的稳定低表达细胞模型和过表达模型,观察化疗药物5-FU作用下,CD44v6表达量变化对药物耐受、细胞增殖和凋亡情况的影响。然后对常见的化疗耐药机制进行筛选。第二章主要通过回顾性分析结直肠癌临床病理资料,建立组织芯片,用免疫组化的方法评估CD44v6、ABCG2 和 Beclin1 的表达情况,分别探讨 CD44v6、ABCG2、Beclin1与临床病理资料之间的关系。第三章是主要用免疫组化、荧光实时定量PCR和免疫荧光双染对直肠癌中CD44v6表达的瘤内异质性进行了分析。结果第一章结果:化疗药物氟尿嘧啶和奥沙利铂能够使结直肠癌CD44v6表达升高。CD44v6过表达可以降低结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性,能够促进细胞的耐药。CD44v6过表达细胞ABCB1、ABCG2mRNA相对表达水平在有或无5-FU存在条件下均低于对照组细胞;BECN1 mRNA相对表达水平在无5-FU存在条件下与对照组细胞无明显差异,但在5-FU存在条件下显著高于对照组细胞。CD44v6过表达可增强5-FU存在条件下SW480细胞自噬流。自噬被阻断后,CD44v6过表达细胞的药物敏感性又升高。5-FU可以使结肠癌细胞E-cadherin表达上调,Vimentin表达下调。而CD44v6过表达细胞在有或无5-FU存在条件下,E-cadherin表达水平均低于对照组,而Vimentin表达水平均高于对照组。提示CD44v6可促进SW480细胞上皮-间质转化,并抑制5-FU诱导的间质-上皮转化。在5-FU处理下,CD44v6过表达细胞Erk1/2、Akt磷酸化水平显著高于对照组。提示SW480细胞在5-FU刺激下可激活Erk1/2和Akt相关信号通路,而CD44v6过表达可放大其激活水平,从而促进细胞在药物中存活。第二章结果:通过组织芯片的免疫组化染色,发现大肠癌组织均有不同程度 CD44v6、ABCG2、Beclin1 表达。生存分析结果显示,CD44v6、ABCG2、Beclin1表达水平与患者OS、DFS均无相关。通过对初始CD44v6、ABCG2、Beclin1 MOD值秩相关分析,发现CD44v6与ABCG2存在显著正相关,CD44v6与Beclin1存在显著正相关,ABCG2与Beclin1无明显相关。然而,CD44v6与ABCG2、Beclin1相关性均较弱,无明显意义。第三章结果:在整体切片水平,CD44v6表达水平在直肠癌癌旁对照、原发灶、淋巴结转移灶中依次升高。在肿瘤原发灶中,CD44v6可以同时表达于胞膜和胞浆,少数表现为单一定位。CD44v6的表达水平在肿瘤边缘区显著高于肿瘤中心区。具有相似表达水平和表达模式的CD44v6对下游p-Erk1/2和p-Akt相关信号通路具有不同的激活作用.结论1化疗药物能够诱导CD44v6的表达。化疗药物作用下,CD44v6可以通过激活自噬产生耐药性。其他可能的耐药机制还有上皮间质化、药物泵的改变、p-Erk1/2和p-Akt相关信号通路的激活。2生存分析结果显示,CD44v6、ABCG2、Beclin1表达水平与患者OS、DFS均无相关。3 CD44v6在直肠癌组织表达中存在瘤内异质性,可表现为定位异质性、空间异质性和功能异质性。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.3

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