FK866通过c-jun-氨基末端激酶（JNK）依赖的自噬减轻急性肝衰竭的机制

发布时间：2017-12-12 19:26

  本文关键词：FK866通过c-jun-氨基末端激酶（JNK）依赖的自噬减轻急性肝衰竭的机制

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【摘要】：研究背景和目的有报道称磷酸核糖转移酶特异性小分子抑制剂FK866能够减轻小鼠急性肝衰竭,然而,FK866发挥肝脏保护作用的机制尚不清楚。有文献表明,自噬对急性肝损伤具有保护作用,但是FK866发挥作用的机制是否与自噬有关及其相关调节通路仍不明确。C-jun氨基末端激酶作为丝裂酶原活化蛋白激酶家族中的重要成员之一,曾被表明在肝衰竭的发生中起着关键作用,而且被报道对自噬起着较强的反向调节作用。故本研究的目的是探讨D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A所导致的急性肝衰竭中,自噬参与FK866减轻肝脏损伤的机制及其与c-jun氨基末端激酶间的密切联系。研究方法首先在体内实验中,以8周雄性C57BL/6小鼠作为研究对象,构建D-半乳糖胺/脂多糖、刀豆蛋白A两种急性肝衰竭小鼠模型。对两种急性肝衰竭小鼠模型进行FK866预处理,通过检测小鼠血清中的转氨酶水平和苏木精-伊红染色进行肝组织学分析以及采用聚合酶链式反应检测小鼠肝组织中炎症因子的基因水平,探讨FK866对小鼠急性肝衰竭的作用;通过蛋白质印迹方法检测自噬标志物的蛋白表达水平,考察FK866对小鼠肝组织中自噬的影响。采用自噬抑制剂3-甲基腺嘌吟和自噬诱导剂雷帕霉素对两种急性肝衰竭小鼠进行干预处理探讨自噬是否参与FK866保护肝损伤的机制,并且选择JNK抑制剂SP600125对两种急性肝衰竭小鼠进行干预处理来探讨JNK在自噬进程中的作用。其次,在体外实验中,分离并培养C57BL/6小鼠原代肝细胞,对原代肝细胞进行D-半乳糖胺/脂多糖刺激,并给予以上动物实验中采用的处理,此外,尚运用了Atg7和Jnk特异性小干扰RNA,分别对Atg7和Jnk基因进行干扰,并通过可以表达红绿双荧光融合蛋白的腺病毒感染细胞来观察自噬体和自噬溶酶体的形成进一步分析自噬流的强弱,通过检测原代肝细胞中的乳酸脱氢酶释放量来评估各处理组中的肝毒性强弱。结果在D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A诱导的两种急性肝衰竭小鼠模型以及D-半乳糖胺/脂多糖刺激的小鼠原代肝细胞中,FK866均能发挥保护作用,并且能够增强自噬,抑制JNK的活性;雷帕霉素诱导自噬可以减轻急性肝衰竭;3-甲基腺嘌呤或Atg7特异性小干扰RNA抑制自噬可以削弱FK866对肝细胞损伤的保护作用;而且SP600125或Jnk特异性小干扰RNA抑制JNK能够活化自噬和减轻肝毒性。结论在D-半乳糖胺/脂多糖和刀豆蛋白A诱导的两种急性肝衰竭小鼠模型以及D-半乳糖胺/脂多糖刺激的小鼠原代肝细胞中,FK866能通过抑制JNK通路上调自噬进而发挥肝脏保护功能。FK866可作为一种简单适用的药物保护肝损伤,自噬和JNK也可为急性肝衰竭的治疗提供有效的作用靶点。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R575.3

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本文编号：1283692