急性淋巴细胞性白血病细胞株中T-型钙通道和钠通道的达与功能

发布时间：2017-12-14 20:00

  本文关键词：急性淋巴细胞性白血病细胞株中T-型钙通道和钠通道的达与功能

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【摘要】：背景:T-型钙通道在人类多种类型癌细胞中异常表达,并参与细胞周期、细胞增殖和细胞死亡的调节。应用T-型钙通道阻断剂可以显著抑制高表达T-型钙通道肿瘤的细胞增殖并诱导细胞凋亡。越来越多的数据表明肿瘤细胞的迁移受电压门控钠通道的调控,电压门控钠通道特异性阻断剂河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)能够在体外系统抑制多种与迁移相关的细胞行为。有意思的是,有学者已经把淋巴细胞的运输与肿瘤细胞的迁移进行了比较,认为这两种行为具有非常相似的特征。研究发现淋巴细胞有多种离子通道的表达,包括电压门控钾通道(KV1.3)、钙激活钾通道(KCa)、钙释放激活钙通道(CRAC)、肿胀激活氯通道(Clswell)。而T-型钙通道和电压门控钠通道在正常淋巴细胞和急性淋巴细胞性白血病细胞的表达及功能目前尚不清楚。本课题拟研究T-型钙通道及电压门控钠通道在急性淋巴细胞性白血病细胞和正常淋巴细胞中的表达,并对其功能进行研究。方法:运用RT-PCR、Q-PCR、western blotting、免疫荧光和全细胞膜片钳技术研究T-型钙通道及电压门控钠通道在急性淋巴细胞性白血病细胞和正常淋巴细胞中的表达。利用细胞增殖实验和si RNA技术观察T-型钙通道在急性淋巴细胞性白血病细胞生长中的作用。细胞周期和细胞凋亡实验观察T-型钙通道阻断剂对细胞周期和凋亡的影响。流式细胞技术观察T-型钙通道阻断剂对胞内钙稳态和内质网钙库释放的影响。线粒体膜电位测定观察T-型钙通道阻断剂对线粒体膜电位的影响及内质网-线粒体钙流动在线粒体膜电位去极化中的作用。Western blotting技术探讨T-型钙通道阻断剂对ERK信号通道的影响。利用细胞侵袭实验研究电压门控钠通道在急性淋巴细胞性白血病细胞迁移中的作用。结果:(1)T-型钙通道在急性淋巴细胞性白血病细胞中有表达,而正常外周血淋巴细胞不表达。(2)T-型钙通道在急性淋巴细胞性白血病细胞增殖中发挥重要的作用。(3)T-型钙通道阻断剂-米贝拉地尔(mibefradil)和NNC-55-0396浓度依赖性地抑制急性淋巴细胞性白血病细胞的生长。T-型钙通道阻断剂对细胞的生长具有双重影响:(i)抑制细胞增殖,通过阻断G1-S期转折;(ii)诱导细胞凋亡。(4)T-型钙通道阻断剂破坏急性淋巴细胞性白血病细胞胞内的钙稳态并诱导内质网钙释放,与细胞凋亡密切相关。(5)T-型钙通道阻断剂-NNC-55-0396可以引起急性淋巴细胞性白血病细胞线粒体膜电位去极化,而内质网-线粒体钙流动没有直接参与线粒体膜电位的去极化。(6)米贝拉地尔和NNC-55-0396能够抑制MOLT-4细胞的ERK1/2磷酸化。(7)电压门控钠通道在急性淋巴细胞性白血病细胞和正常外周血淋巴细胞都有表达,且表达亚型以TTX-敏感性钠通道为主。(8)电压门控钠通道特异性阻断剂TTX抑制急性淋巴细胞性白血病细胞的侵袭能力。结论:(1)T-型钙通道在急性淋巴细胞性白血病细胞增殖中发挥重要的作用。(2)米贝拉地尔和NNC-55-0396在表达T-型钙通道的急性淋巴细胞性白血病细胞中具有抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用,这将为白血病的治疗带来新的靶点。(3)电压门控钠通道在急性淋巴细胞性白血病细胞的侵袭中发挥着重要的作用。
【学位授予单位】：福建医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733.71

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本文编号：1289151