LTB4相关通路及上皮-间质转化对肺移植后闭塞性细支气管炎的作用

发布时间：2017-12-18 13:01

  本文关键词：LTB4相关通路及上皮-间质转化对肺移植后闭塞性细支气管炎的作用

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【摘要】：第一部分:LTB4和孟鲁司特钠在大鼠气管移植后闭塞性细支气管炎中的作用目的:孟鲁司特钠是一种新型的LTB受体拮抗剂。研究发现孟鲁司特钠具有一定的抗炎效果,有明显的支气管扩张作用。但到目前为止尚无文献报道孟鲁司特钠在肺移植方面的作用。本实验通过对不同干预因素作用下的大鼠气管移植后全身及局部炎症表现,及对移植气管中相关蛋白的表达情况进行比较,研究药物孟鲁司特钠对大鼠异位气管移植术后移植气管的作用及机理。方法:我们将受体大鼠进行气管异位移植术后分为孟鲁司特钠组(实验组)、地塞米松组(阳性对照组)和生理盐水组(阴性对照组),分别给予孟鲁司特钠混悬液(3mg/kg·d)、地塞米松(1 mg/kg·d)和生理盐水(2ml/kg·d)灌胃4周后处死检测受体血清细胞因子浓度,行HE染色和Masson染色观察移植气管的组织结构,对气管闭塞程度进行评分;并且用免疫组化染色检测CASP1、NOX4、PAK CAT、LT4R1的表达。结果:我们发现阴性对照组移植气管镜下形态明显异常,表现为炎症细胞浸润,支气管壁增生活跃,管腔明显同心或偏心性狭窄或闭塞;实验组及阳性对照组移植气管组织结构较阴性对照组完整,实验组、阳性对照组、阴性对照组移植气管闭塞率分别为 54.46±29.84%、72.01 ±26.41%、72.63 ±33.71%。实验组血清中LTB4、TGF-β水平较阳性对照组和阴性对照组均有不同程度下降。实验组的移植气管中LT4R1、NOX4、PKA CAT和CASP1高表达的比例分别为42.86%,61.90%,66.67%和52.38%,分别都低于阴性对照组的水平,并且4个蛋白免疫组化定性表达呈正相关。结论:根据上述研究,我们认为通过建立异基因大鼠气管异位移植模型,发现孟鲁司特钠可以控制体内全身及局部的炎症反应,保护大鼠气管异位移植术后长期移植气管组织结构,可降低气管移植后闭塞性细支气管炎的发生率。第二部分:上皮-间质转化在肺移植后闭塞性细支气管炎中的作用目的:研究表明上皮-间质转化参与了多种气道重构性疾病的过程。我们认为上皮-间质转化可能在肺移植后闭塞性细支气管炎有重要作用。本实验比较小气道上皮细胞上皮-间质转化相关蛋白在肺移植大鼠肺组织中的表达情况,探索肺移植后闭塞性细支气管炎与上皮-间质转化的关系。方法:我们成功建立同种和异基因大鼠左肺原位移植模型,实验组是将Fisher 344大鼠的左肺移植至Lewis大鼠左侧胸腔,对照组是将Lewis大鼠的左肺移植至Lewis大鼠左侧胸腔;移植术后给予环孢菌素抗急性排斥治疗,术后第28天用脂多糖气管内注射诱导闭塞性细支气管炎;术后第90天将移植受体处死取肺,进行HE染色和Masson染色对肺组织结构进行观察评分,免疫组化检测Vimentin、E-cadherin等相关蛋白在移植肺组织中的表达水平,并分析受体血清TGF-β及TNF-a的浓度。结果:该方法成功建立了大鼠肺移植后闭塞性细支气管炎的模型。异基因移植物Vimentin和mTOR术后表达阳性率明显高于同种移植。肺组织纤维化程度在异基因移植物中的评分明显高于对照组,P0.01,并且与Vimentin、E-cadherin和mTOR蛋白表达阳性率呈正相关;实验组血清中TGF-β水平较对照组升高,P0.05。结论:本实验建立的大鼠肺移植模型可观察到移植肺闭塞性细支气管炎,移植后肺组织上皮-间质转化相关蛋白表达改变,提示上皮-间质转化相关分子通路的激活可能参与了肺移植后闭塞性细支气管炎的发生和转归,抑制或改变上皮-间质转化的发生可能可降低肺移植慢性排斥反应的比例。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R655.3

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本文编号：1304233