纳米药物治疗乳腺癌的代谢组学研究

发布时间：2017-12-23 04:35

  本文关键词：纳米药物治疗乳腺癌的代谢组学研究　出处：《中国科学院大学(中国科学院武汉物理与数学研究所)》2017年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：随着纳米生物技术的发展和临床多药联合抗癌的应用,越来越多的借助纳米载体的多药荷载体系被研究。有机纳米载体如脂质体、白蛋白、树状大分子和一些功能高分子因为自身的良好生物相容性和可降解性而表现出了巨大的潜力。两亲性共聚物甲氧基聚乙二醇聚乳酸羟基乙酸[methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactide-co-glycolide),mPEG-PLGA]就是其中一种有良好应用前景的功能高分子纳米载体。该纳米载体可以同时包埋临床上广泛用于治疗转移性乳腺癌的阿霉素和紫杉醇,在解决它们由于药物性质差异大而给药繁复的问题同时,通过发挥纳米载体的被动靶向和可控缓释作用,提高对肿瘤细胞增殖的抑制效率并降低药物本身的毒副作用。鉴于该体系纳米材料具有很好的代表性,对它的进一步研究对药物的联合使用和纳米载药体系的发展和应用有重要意义。虽然前期研究显示其在体外和体内实验中均表现出了优越的肿瘤抑制效果,但缺乏对其药效和作用机制的深入研究,因此对该纳米药物体系进行全面深入的生物学效应探索和评价十分必要。考虑到乳腺癌的高发病率、分型的复杂性及作为该体系中药物的主要治疗对象,本论文选取了具有代表性的人乳腺癌MCF-7细胞系和4T1乳腺癌小鼠为实验模型,以荷载抗肿瘤制剂的两亲性共聚物mPEG-PLGA为研究对象,以代谢组学为平台,通过NMR、GC-FID/MS和qRT-PCR相结合的技术手段,对mPEG-PLGA纳米载体载带抗癌药物后,在细胞水平和动物模型中产生的生物学效应进行了较为系统的研究。首先,本文以人乳腺癌细胞MCF-7为实验对象,考察了三个时间点细胞在纳米载体和药物暴露下的代谢轮廓变化。我们首次从代谢组变化的角度阐述了mPEG-PLGA纳米载体的生物学非惰性,发现它在进入胞内和与蛋白相互作用的过程中,会引起细胞氨基酸的消耗和糖代谢及三羧酸循环的活跃,这些变化会随时间在细胞自身的补偿机制下得到恢复甚至逆转。当纳米载体仅包载递送阿霉素时,阿霉素的对糖酵解、氨基酸和核酸相关代谢通路的作用效果会随着时间推移而趋弱,提示可能存在相关耐药蛋白的作用使阿霉素在胞内的有效药物浓度难以得到维持。而当纳米载体包载两种或两种以上抗癌药物时,药物在MCF-7中持续性地引起了蛋白的水解、PC/GPC比例的下调、糖酵解和能量代谢的抑制以及去糖基化作用的活跃,提示药物的联合使用显著而稳定地引发细胞的生长停滞和大量凋亡。这些结果为纳米聚合物载体及其不同药物包载条件下在乳腺癌细胞中产生的动态生物学效应提供了基础信息,有利于对该体系纳米材料作用机制的更进一步认识。其次,本文选取4T1乳腺癌小鼠为实验对象,以健康对照组小鼠为参考,对小鼠以传统游离给药的治疗方式和通过mPEG-PLGA纳米载体包埋给药的方式给予等量的阿霉素和紫杉醇的治疗,以及不作药物治疗处理条件下,对各组小鼠的血样和重要耙器官代谢轮廓进行比较分析。我们发现4T1细胞在小鼠体内的增殖使得荷瘤小鼠通过心脏、肾脏和肝脏中异常活跃的糖酵解、三羧酸循环、脂肪酸氧化以及对氨基酸和核酸的动员来向快速增长的肿瘤组织供应能量和基础代谢物。传统的阿霉素和紫杉醇治疗方式可以在一定程度上缓解多个组织脏器对肿瘤生长的核酸物质和能量的供应,但药物的作用会引起肝脏中氨基酸的堆积现象。同时我们发现传统给药方式引起了心脏中琥珀酸水平的显著升高,通过纳米包埋的药物处理后,心脏中平稳的琥珀酸水平提示了纳米载体包埋对心脏毒性的降低。此外,借助纳米载体包埋的给药方式的优势还体现在使荷瘤小鼠的血浆和肾脏的代谢轮廓恢复到了健康对照组小鼠的状态。但纳米载体和药物的暴露会引起肝脏的氧化应激压力,肝脏通过上调磷酸戊糖途径的限速酶相关基因的表达水平来应对纳米载体及药物暴露下产生的活性自由氧。在这部分工作中,我们首次在分子代谢的水平上对纳米载体包埋给药方式和传统给药方式的药效差异进行的评估和比较,并证明了纳米载体包埋药物这一给药方式的优越性,同时我们的研究结果也为这一给药方式的进一步调整优化提供思路。此外,本研究也为4T1同源型乳腺癌荷瘤小鼠这一经典的乳腺癌动物模型的代谢表型特征提供了基础数据。综上所述,本论文对纳米载体mPEG-PLGA及其包埋的药物的在细胞水平和动物水平上产生的生物学效应进行了较为系统的研究,在为它们对乳腺癌模型产生的代谢组扰动提供基础数据的同时,对不同给药体系和不同给药方式的药效进行了评估,有利于更好理解该药物体系的作用机制和药效,并为该药物体系的设计和优化提供思路。
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院武汉物理与数学研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943;R965

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本文编号：1322475