Bre通过增强p53蛋白的泛素化降解促进成骨分化

发布时间：2018-01-05 11:25

  本文关键词：Bre通过增强p53蛋白的泛素化降解促进成骨分化　出处：《暨南大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

  更多相关文章： 成骨分化 Bre p53 Mdm2 mbMSCs MC3T3-E1 泛素化 基因敲除

【摘要】：研究背景:Bre是一种进化上高度保守的蛋白,现有报道主要集中于其抵抗细胞凋亡和促进DNA损伤修复方面。Bre在干细胞成骨分化方向虽有报道,但均只停留在现象层面没有涉及具体分子机制。大量研究显示p53在成骨分化过程中发挥着重要的调控作用,但目前对于成骨分化过程中调控p53的分子机制尚需进一步研究。研究结果:本论文发现Bre蛋白在小鼠骨组织高表达且在干细胞成骨分化过程中显著上调。通过沉默及过表Bre和裸鼠皮下成骨实验证实Bre可促进成骨分化。沉默Bre导致细胞内p53蛋白水平的上升进而阻碍成骨分化,而沉默或抑制p53均可逆转此成骨分化障碍现象,机制研究表明Bre可通过直接同p53相互作用促进Mdm2对p53的泛素化修饰与降解。对Bre启动子的分析及双荧光素报告系统验证发现Nur77可以启动Bre基因的表达。通过构建Bre基因敲除小鼠并对其骨组织进行microCT分析发现敲除Bre不会影响小鼠生长早期的骨发育,但对于生长晚期骨代谢是否产生影响尚待实验验证。结论与意义:本论文通过体内外实验首次发现Bre促进成骨分化的新功能并揭示了其通过同p53蛋白直接相互作用进而促进Mdm2介导的p53泛素化修饰与降解的新分子机制。本论文的研究拓展了对Bre功能及p53调控通路的认识,为靶向Bre及p53相关通路进而治疗骨代谢相关疾病提供了新思路。
[Abstract]:Background: Bre is an evolutionarily highly conserved protein. The existing reports mainly focus on its resistance to apoptosis and promoting the repair of DNA damage. It has been reported that Bre is in the direction of osteogenic differentiation of stem cells. However, all of them remain at the phenomenon level and do not involve specific molecular mechanisms. A large number of studies have shown that p53 plays an important role in the regulation of osteogenic differentiation. However, the molecular mechanism of p53 regulation during osteogenic differentiation needs further study. In this study, we found that Bre protein was overexpressed in bone tissue of mice and up-regulated during osteogenic differentiation of stem cells. It was proved that Bre could promote osteogenic differentiation by silencing and epidermal Bre and subcutaneous osteogenesis in nude mice. Bre induces an increase in the level of p53 protein in cells, which hinders osteogenic differentiation. Silencing or inhibiting p53 could reverse this phenomenon of osteogenic differentiation. The mechanism study shows that Bre can promote the ubiquification modification and degradation of p53 by Mdm2 through direct interaction with p53. The analysis of Bre promoter and the identification of Nur77 by double fluorescein reporting system. Through the construction of Bre gene knockout mice and microCT analysis of its bone tissue, it was found that knockout Bre did not affect the early bone development of mice. However, the effect on bone metabolism in the late stage of growth remains to be verified. Conclusion and significance:. In this paper, we first discovered the new function of Bre in promoting osteogenic differentiation through in vitro and in vivo experiments, and revealed that Bre promoted the modification and degradation of p53 ubiquitin mediated by Mdm2 through direct interaction with p53 protein. Molecular mechanism. The study in this paper has expanded the understanding of Bre function and p53 regulatory pathway. It provides a new idea for the treatment of bone metabolism related diseases by targeting Bre and p53 related pathways.
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R68

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