直肠癌新辅助同步放化疗后原发肿瘤及免疫微环境的研究

发布时间：2018-01-23 05:50

  本文关键词： 直肠癌 新辅助同步放化疗 免疫微环境 巨噬细胞 肿瘤浸润淋巴细胞 治疗反应 预后　出处：《北京协和医学院》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究目的术前的新辅助同步放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)是局部进展期直肠癌的国际上标准首先治疗方案。但不同个体对于NCRT的疗效有显著差别;临床上还观察到,一部分患者在接受过新辅助治疗后,其术后的复发转移模式发生改变,肺转移成为主要的转移部位。这提示NCRT可能使得肿瘤本身生物学行为发生改变,甚至肿瘤的免疫微环境向着有利于肿瘤细胞侵袭和转移的方向改变。本研究拟通过分析新辅助放化疗后肿瘤细胞及免疫微环境的变化及与疗效、预后的相关性,鉴定与治疗反应相关的高频突变,为发展新的联合治疗策略和建立肿瘤治疗预后诊断的分子标记提供分子标记物。材料与方法本研究回顾性收集及分析在1994-2013年间,在中国医学科学院肿瘤医院接受新辅助长程同步放化疗及根治性手术切除的局部进展期中-低位直肠癌患者的临床病理资料,观察其组织病理学的变化,分别对肿瘤细胞表面与上皮间质转化(EMT)、肿瘤干细胞(CSC)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、免疫卡控点(immuneblockade)和若干细胞因子的相关标记进行免疫组化染色,比较免疫微环境中各组分的变化,将其分别与病人的临床因素、治疗反应及预后进行相关性及生存分析。结果本研究共纳入329例患者,中位随访时间37.3个月。单因素分析发现,ypT分期、ypN分期、肿瘤衰退分级(TRG)均与新辅助同步放化疗患者DFS的显著相关(P0.0001,P0.0001,P0.0001)。但在非 pCR 组(N=283)中,ypT 分期与患者的DFS无显著相关性(P=0.2272),多因素分析发现,ypN分期是唯一影响新辅助同步放化疗后直肠癌患者DFS的独立危险因素,而ypT分期、TRG均未被证实为独立预后因素。而将ypT分期和TRG的权重结合后的预后分组定义为M-TTRG分组,发现不同M-TTRG分组的3y-DFS分别为83.9%、68.8%、59.7%和33.3%(P0.0001)。进一步的免疫组化分析显示,与肿瘤衰退分级(TRG)相关的因素包括CD68+巨噬细胞的浸润,CD3+、CD4、CD8+淋巴细胞的浸润、肿瘤细胞PD-L1的表达以及IL-10的分泌。生存分析结果显示,在新辅助治疗后肿瘤细胞高表达CD133(P=0.0271)、ALDH1(P=0.0206),CD163+TAM 高浸润(P=0.0206),CD3+(P=0.0150)、CD8+(P=0.0011)TIL低浸润以及肿瘤间质中α-SMA高表达(P=0.0022)与术后DFS缩短显著相关。结论在新辅助治疗后,ypT不能够准确预测直肠癌患者的预后,TRG可以对ypT分期进行修正及改良,改良后的TNM分期可以很好的预测患者的DFS。肿瘤免疫微环境中的各组分在新辅助治疗后均发生显著性的改变,肿瘤细胞高表达干细胞特征标记或高浸润的M2型TAM、低浸润总淋巴细胞和CTL的患者,术后更容易出现复发和转移。
[Abstract]:Objective to study neoadjuvant chemoradiotherapy in neoadjuvant chemoradiotherapy with neoadjuvant chemotherapy and neoadjuvant before operation. NCRT is the international standard for the treatment of locally advanced rectal cancer, but there are significant differences between individuals in the efficacy of NCRT. It was also observed that the recurrence and metastasis pattern of some patients changed after neoadjuvant therapy. Lung metastasis is the main metastatic site. This suggests that NCRT may change the biological behavior of the tumor itself. Even the immune microenvironment of tumor changes in favor of tumor cell invasion and metastasis. This study aims to analyze the changes of tumor cells and immune microenvironment after neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy and the relationship between tumor cell and prognosis. High frequency mutations associated with therapeutic response were identified. Materials and methods the materials and methods of this study were collected and analyzed retrospectively from 1994 to 2013. The clinicopathological data and histopathological changes of patients with advanced and low rectal cancer received neoadjuvant long term radiotherapy and chemotherapy and radical resection were observed at the Cancer Hospital of the Chinese Academy of Medical Sciences. The tumor cell surface and epithelial mesenchymal transformation (EMT), tumor stem cell (CSCC), tumor infiltrating lymphocytes (TILL) and tumor associated macrophage (TAM) were studied. Immunohistochemical staining was used to compare the changes of each component in immune microenvironment, and to compare the changes of each component with the clinical factors of the patients. Results 329 patients were included in this study with a median follow-up time of 37.3 months. The DFS of neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy patients were significantly correlated with tumor decline grade (P0. 0001) and neoadjuvant chemotherapy (P0. 0001). P 0.0001, but in non-#en0# group (n = 283), there was no significant correlation between the stage of PypT and the DFS of the patients (P = 0.2272). The multivariate analysis showed that there was no significant correlation between the stage and the DFS of the patients. YpN staging was the only independent risk factor for DFS in patients with neoadjuvant concurrent radiotherapy and chemotherapy, while ypT staging. TRG was not proved to be an independent prognostic factor, and the prognostic group combined with ypT stage and TRG was defined as M-TTRG group. It was found that the 3y-DFS of different M-TTRG groups were 83.9% and 33.3% respectively. The factors associated with the decline of tumor grade include the infiltration of CD68 macrophages and the infiltration of CD3 / CD4 / CD8 cells. The expression of PD-L1 and the secretion of IL-10 in tumor cells. Survival analysis showed that the expression of CD133P was highly expressed in tumor cells after neoadjuvant therapy. The CD163 TAM of ALDH1 / P0. 0206 TAM was highly infiltrated (P0. 0206 and CD3 / P0. 0150). The low infiltration of CD8 and the high expression of 伪 -SMA in the stroma were significantly associated with the shortening of DFS after neoadjuvant therapy. Conclusion\\\; YpT can not accurately predict the prognosis of rectal cancer patients. YpT staging can be modified and modified by ypT. The modified TNM staging can well predict the changes of each component in tumor immune microenvironment after neoadjuvant therapy. Patients with high expression of stem cell characteristic markers or high infiltration of type M2 TAM, low infiltration of total lymphocytes and CTL were more prone to recurrence and metastasis after operation.
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.37

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前8条

1 陈婷;李涌健;;中药与肿瘤免疫微环境[J];吉林中医药;2013年05期

2 王莉;梅铭惠;孙煦化;陈红松;张恒辉;;转录因子Foxp3在肿瘤免疫微环境中的作用[J];山东医药;2010年52期

3 兰志伟;赵浩亮;贺杰峰;张志强;;胸腺五肽对大鼠肝癌免疫微环境中T细胞及其亚群的影响[J];中华临床医师杂志(电子版);2014年06期

4 张磊昌;陈利生;张森;龙军先;黄永红;钟武;高枫;曹云飞;;CD4~+IL-9~+细胞在大肠癌免疫微环境中的分布及临床意义[J];中华肿瘤防治杂志;2014年06期

5 张志强;贺杰峰;张瑜;兰志伟;赵浩亮;;大鼠肝癌免疫微环境中Treg与IL-10水平的变化及意义[J];当代医学;2014年04期

6 楼姣英;曹颖;金哲;;中药对SiHa-CTL-Treg共培养体系中CTL细胞CTLA-4、PD-1蛋白的影响[J];北京中医药大学学报;2014年04期

7 于妍妍;曹颖;金哲;林彤;;清毒栓对高危型HPV感染患者阴道免疫微环境调节作用的研究[J];北京中医药;2014年08期

8 何浪;宋海星;曾顺泽;彭果;郑广荣;张俊刚;姜青贵;王丹;;乳腺癌外周血单个核细胞与间质免疫微环境的关系研究[J];免疫学杂志;2012年06期

中国重要会议论文全文数据库 前5条

1 丁怡慧;张锴;胡悦;刘莉;;肺癌免疫微环境中的肿瘤相关巨噬细胞[A];中国肿瘤内科进展 中国肿瘤医师教育（2014）[C];2014年

2 陈红松;;肝癌免疫微环境与肝癌联合免疫治疗[A];中华医学会第十六次全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编[C];2013年

3 贾友超;臧爱民;商琰红;杨华;宋子正;王志宇;;恶性肿瘤免疫微环境中Th22细胞研究进展[A];中国肿瘤内科进展 中国肿瘤医师教育（2014）[C];2014年

4 周闯;董琼珠;周海军;王骥;贾户亮;钦伦;;基于癌周免疫微环境的预测模型的建立与验证[A];第十三届中国科协年会第18分会场-癌症流行病趋势和防控策略研讨会论文集[C];2011年

5 楼姣英;金哲;;宫颈HR-HPV感染与局部免疫微环境的关系[A];全国中西医结合生殖系统炎症性疾病专题学术会议论文及摘要集[C];2013年

中国博士学位论文全文数据库 前5条

1 陈龙;SLC-CCR7信号轴在肝癌免疫微环境中的作用机制研究[D];复旦大学;2014年

2 崔健;直肠癌新辅助同步放化疗后原发肿瘤及免疫微环境的研究[D];北京协和医学院;2017年

3 燕翔;NSCLC免疫微环境及全身免疫状况对预后的影响研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2012年

4 高强;免疫微环境与肝细胞癌复发转移及“免疫微环境分子预测模型”的建立与验证[D];复旦大学;2008年

5 刘含智;肿瘤转移的免疫生物学机制和免疫治疗[D];中国协和医科大学;2008年

中国硕士学位论文全文数据库 前7条

1 李媛媛;FTY720对肿瘤免疫微环境的调节作用及其机制研究[D];河南大学;2015年

2 黄莹莹;舌癌免疫微环境中调节性T细胞浸润与临床病理关系的研究[D];山东大学;2016年

3 杨柳晓;肿瘤浸润淋巴细胞与肝癌预后及其与“免疫微环境分子预测模型”的关系[D];复旦大学;2009年

4 兰志伟;胸腺五肽对大鼠肝癌免疫微环境中T细胞亚群和DC细胞的影响[D];山西医科大学;2014年

5 黄博;乙型肝炎病毒载量与抗病毒治疗对肝癌免疫微环境及预后的影响[D];第二军医大学;2012年

6 张志强;大鼠肝癌免疫微环境中Treg细胞与TGF-β1、IL-10水平的相关性分析[D];山西医科大学;2014年

7 刘立;胰腺癌免疫微环境与临床病理的关系及对预后的影响[D];郑州大学;2011年

，

本文编号：1456866