PD-L1分子在非霍奇金淋巴瘤诊治中的意义探究

发布时间：2018-02-03 02:51

  本文关键词： 非霍奇金淋巴瘤 PD-L1 可溶性PD-L1 西达本胺 来那度胺　出处：《北京协和医学院》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景和目的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)是一种多种淋巴组织来源的恶性肿瘤。PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫逃逸机制中起到重要作用。恶性肿瘤患者的外周血可溶性 PD-L1(soluble programmed death ligand 1,sPD-Ll)水平升高,且升高的水平对评估预后有一定意义,但在NHL领域的研究十分有限,且其应用价值尚存在争议。西达本胺和来那度胺是两种治疗NHL的新型药物,作用机制尚不明了。它们是否影响PD-1/PD-L1信号通路,能否与PD-1/PD-L1抑制剂发挥协同作用,仍有待进一步的研究。本研究分为两部分,第一部分将研究外周血sPD-Ll在各种亚型的NHL中的表达情况,分析它与肿瘤组织中PD-L1水平的相关性、与预后指标和治疗反应的关系。从而探讨它在评价预后、评估疗效、动态监测病情、发现微小残留病灶方面的价值。第二部分则在体外实验中研究西达本胺或来那度胺对PD-L1表达的影响,为西达本胺和来那度胺在靶向治疗中的应用探索理论基础。方法本研究纳入2016年5月至2017年5月在北京协和医院初诊的NHL患者。通过ELISA检测患者初诊时和4程治疗后的外周血血浆中sPD-L1,分析NHL患者与正常健康对照之间、不同病理亚型之间、不同预后指标亚组中、不同治疗反应亚组中外周血sPD-Ll水平的差异性,及治疗前后外周血sPD-Ll水平的差异性。对NHL患者的病理组织进行免疫荧光双染,检测肿瘤细胞中PD-L1的表达率,并与外周血sPD-L1水平进行相关性分析。通过IFN-γ诱导PD-L1高表达,用西达本胺或来那度胺处理PD-L1高表达细胞,通过流式细胞术、Westem-blot、qRT-PCR检测PD-L1(+)细胞比例、PD-L1蛋白水平、PD-LlmRNA水平是否受到抑制。结果本研究纳入NHL患者共97例。患者的外周血sPD-Ll高于正常健康对照的外周血sPD-Ll,中位值分别为 106.2pg/mL和2.910pg/mL,p0.0001。以50.80pg/mL为cut-off值,其敏感性和特异性分别为82.47%、92.54%。B-NHL患者的外周血sPD-L 1低于T-NHL患者。Non-GCB型DLBCL患者与GCB型DLBCL患者的外周血sPD-LI水平无显著性差异。对比血清LDH≤250U/L与血清LDH250U/L、IPI0-2与IPI3-5、EBV+与EBV-、有噬血细胞综合征与无噬血细胞综合征的患者外周血sPD-Ll水平,均有显著性差异。外周血sPD-L1水平与肿瘤细胞PD-L1阳性率正相关。不同治疗反应的患者的外周血sPD-Ll水平无显著性差异。治疗前后的外周血sPD-L1水平无显著性差异。西达本胺处理的实验组细胞相比对照组细胞,PD-L1(+)细胞比例、蛋白水平、mRNA水平上升。来那度胺处理的实验组细胞相比对照组细胞,PD-L1 mRNA水平及蛋白水平显著上升,但OCI-ly3细胞表面PD-L1(+)的细胞比例有所下降。结论NHL患者的外周血sPD-L1水平升高。T-NHL患者的外周血sPD-L1高于B-NHL患者的外周血sPD-L1。外周血sPD-L1水平与肿瘤细胞PD-L1阳性率有相关性。肿瘤细胞上的PD-L1可能是外周血sPD-Ll的来源之一。血清LDH、IPI评分、EBV感染、噬血细胞综合征是影响外周血sPD-L1水平的因素。预后越差的患者,初诊时外周血sPD-Ll水平越高。西达本胺上调NHL细胞系中PD-L1+细胞比例、PD-L1蛋白水平、mRNA水平;来那度胺上调PD-L1 mRNA水平及蛋白水平,但使NHL细胞系表面PD-L1(+)的细胞比例下降。
[Abstract]:The expression of PD - L1 ( PD - L1 ) in peripheral blood plasma ( PD - L1 ) and PD - L1 ( PD - L1 ) in patients with NHL were studied . The levels of PD - L1 mRNA and protein in peripheral blood of NHL patients were significantly higher than those in control group .

【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R733.1

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本文编号：1486201