双酚A在高尿酸血症中的作用及机制研究

发布时间：2018-02-26 01:33

本文关键词： 双酚A 尿酸黄嘌呤氧化酶合成直接结合　出处：《重庆医科大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景:近几十年来,高尿酸血症的患病率逐年升高。环境污染物与高尿酸血症的发病密切相关。双酚A(BPA)是广泛存在于塑料产品中的一种化学物质,研究提示BPA与糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病等代谢性疾病密切相关。目的:探讨BPA对尿酸代谢的影响及其潜在机制。方法:本研究主要采用人群研究、动物模型、细胞实验、酶促动力反应、圆二色谱、分子对接以及定点突变等方法。人群为前瞻性研究,在基线时共纳入562例受试者(高尿酸血症患者80例,非高尿酸血症患者482例),检测基线血清BPA水平并对非高尿酸血症患者进行为期6年的随访观察,计算BPA与高尿酸血症发病的关系。建立不同浓度BPA干预的CD1小鼠、C57BL/6小鼠和SD大鼠模型,检测血清、肝脏、尿液的尿酸浓度及肝脏黄嘌呤氧化酶(XO)活性。建立不同浓度BPA干预的原代肝细胞、肝匀浆模型,检测XO活性及尿酸生成量。利用圆二色谱计算BPA作用下XO的二级结构变化情况。利用分子对接寻找BPA与XO的结合位点,进一步利用定点突变探讨BPA是否通过预测位点激活XO。结果:在人群研究中,高尿酸血症患者的血清BPA水平显著高于非高尿酸血症受试者;对非尿酸血症受试者继续随访6年,在校正多种混杂因素后发现,基线BPA高暴露水平的受试者发生高尿酸血症的风险是低暴露水平受试者的2倍。在动物模型中,饮食BPA高暴露在显著升高老鼠血清和肝脏尿酸水平的同时伴随XO活性增强,而肾脏尿酸排泄水平并未出现显著变化;用别嘌醇干预后,BPA升高的血清和肝脏尿酸水平显著下降。原代肝细胞结果与体内结果类似。在XO催化黄嘌呤生成尿酸的酶促反应体系中,加入BPA后可显著升高尿酸生成量。圆二色谱发现BPA改变了XO蛋白的二级结构。分子对接结果显示XO的Asp360和Lys422两个位点可能是BPA与XO的结合位点;分别突变两个位点后,BPA不能够增强XO活性,亦不能升高尿酸合成水平。结论:BPA是高尿酸血症的独立危险因素。BPA可能通过与XO的直接结合增加肝脏尿酸合成,促进高尿酸血症的发生。
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【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R589.7

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