神经调控在心脏性猝死预防中的作用及机制研究

发布时间：2018-03-19 00:00

本文选题：正中神经刺激　切入点：情绪激动　出处：《北京协和医学院》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：第一部分正中神经调控抑制下丘脑背内侧核刺激所诱发的室性心律失常研究背景:本研究假设正中神经调控(median nerve stimulation,MNS)可以抑制下丘脑背内侧核刺激(dorsomedialhypothalamus stimulation,DMHS)所诱发的室性心律失常,并通过记录左侧星状神经节电活动(left stellate ganglion activity,LSGA)探索相关机制。研究方法:21只新西兰大耳白兔麻醉后被随机分为三组:(1)A组(n=7):对照组,给予6阵DMHS,每阵DMHS持续30s,休息30min后进行下一阵DMHS,正中神经刺激器只安装不开启刺激;(2)B组(n=7):正中神经刺激组,给予6阵DMHS,方案同组A,并于第3阵DMHS前5分钟同时给予正中神经电刺激(刺激参数:脉宽0.5ms,频率5Hz,刺激强度为两倍刺激阈值),正中神经刺激持续时间为40min;(3)C组(n=7):左侧星状神经节电信号记录组,于基线、第一阵DMHS后、第二阵DMHS合并正中神经电刺激后立即记录左侧星状神经节电信号,记录时间为5min。研究结果:右侧DMHS可反复诱发室性心律失常事件。DMHS同时给予正中神经电刺激可较单纯DMHS显著降低异常室性心律失常的心搏数(7±3,9±2bpm对29±8,27±9bpm,p0.05)及显著缩短左侧星状神经节异常放电活动时程(14±6 对 40±18s,p0.05)。研究结论:正中神经电刺激可以显著抑制DMHS所诱发的室性心律失常,机制之一为正中神经电刺激可显著抑制左侧星状神经节的异常放电活动。第二部分低强度左侧迷走神经刺激抑制急性心肌梗死后室性心律失常的可行性及相关机制研究研究背景:迷走神经刺激已被广泛的投入到治疗室性心律失常及心力衰竭的研究中。既往研究中,多于缺血前或缺血时开启迷走神经刺激,不符合临床实际。本研究拟采用不影响心率的低强度左侧迷走神经刺激并于心梗后2小时开启刺激,以观察其对心肌梗死后室性心律失常的影响并深入探讨相关机制。研究方法:植入埋藏式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)和左侧迷走神级刺激器后,将存活的16只犬随机分为三组:假手术组(n=5);心梗对照组(n=6);心梗后迷走神经刺激组(n=5)。迷走神经刺激组的神经刺激器于心梗后120min开启,其余两组的神经刺激器均关闭。所有犬饲养三周后处死。通过ICD记录各组犬心梗后室性心律失常事件及进行T波电交替检测。心梗对照组和心梗后迷走神经刺激组两组间差异表达的基因通过基因芯片(affymetrix genechip canine genome 2.0 array)进行检测并通过实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(quantitative real-time reverse-transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)进行验证。免疫组化法检测梗死边缘区酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)、生长相关蛋白 43(growth-associated protein 43,GAP43)、神经丝(neurofilament,NF)及缝隙连接蛋白43(Connexin43,Cx43)染色,评估低强度左侧迷走神经刺激对心梗后心脏神经重构及缝隙连接蛋白的影响。通过心脏超声检测各组犬心梗后左室重构。通过酶联免疫吸附试验(Elisa)检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)等炎症因子水平。研究结果:心梗术后3周,相较于心梗对照组,低强度左侧迷走神经刺激可以在不影响心率的前提下显著降低室速(12.3±5.4对74.7±7.5,p0.05)、室颤(0.25±0.21对l±0.44,p0.05)事件。基因芯片共发现206个差异表达基因(fold change1.5,p0.05),其中55个基因表达上调,151个基因表达下调,所涉及的主要分子通路包括 Toll 样受体、JAK-STAT、NF-κB、TNF、MAPK、AGE-RAGE、内质网蛋白质处理、补体级联反应等。超声结果提示,低强度左侧迷走神经刺激可以显著提高犬左室射血分数(44.5±0.4对26.3±7.5,p0.05)、显著降低左室舒张末内径(4.2±0.9对3.4±0.2,p0.05)。免疫组化结果提示心梗后迷走神经刺激组TH、GAP43、NF阳性染色神经密度均明显降低,迷走神经刺激可显著抑制Cx43的减少,差异有统计学意义。Elisa结果提示,低强度左侧迷走神经刺激可以显著降低心梗后IL-6、TNF-α血清浓度,并显著抑制心肌TNF受体1(TNFR1)的表达。低强度左侧迷走神经刺激可显著抑制微伏级T波电交替的幅度(8.7±4.6 vs.13.8±7.8 μV,p0.001)和信噪比(Kscore,1.3±2.4vs.3.0±4.4,p=0.017)。研究结论:于心梗后120min行低强度左侧迷走神经刺激可以在不影响心率的前提下显著降低心梗后三周内室性心律失常的发生。基因芯片分析发现与低强度左侧迷走神经刺激相关的差异表达基因共有206个。低强度左侧迷走神经刺激抑制心梗后室性心律失常的相关机制涉及改善心梗后心室重构、神经重构、心电不稳定性及抑制炎症反应等。第三部分ICD/CRTD家庭监测自主神经相关数据与心脏性猝死的关系(一)、夜间平均静息心率变异性对埋藏式心律转复除颤器患者恶性室性心律失常及全因死亡的预测作用研究目的:本研究通过回顾性分析埋藏式心律转复除颤器(ICD)家庭监测系统所传输的数据,探索夜间平均静息心率变异性对远期恶性室性心律失常(ventricular arrhythmias,VAs)及全因死亡的预测作用。研究方法:本研究回顾性分析了 318例ICD植入患者的家庭监测数据及临床资料。以ICD植入后并开启家庭监测的30天为观察窗口,记录30天中家庭监测系统所传输的平均静息心率(每天2:00到6:00的平均心率)并计算其平均值(AVHR)和标准差(SDHR)。主要研究终点为ICD正确识别的VAs事件,次要研究终点为全因死亡事件。研究结果:平均随访时间为32±10个月。所纳入的318例患者中,有179例(56.3%)患者发生过VAs事件,123例(38.7%)患者发生过Shock治疗事件,37例(11.6%)患者发生了全因死亡事件。平均SDHR为4.5±3.0bpm。通过受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析获得 SDHR=3.685bpm 为其预测VAs的切点值。通过Kaplan-Meier分析,SDHR≥3.685bpm的患者的VAs事件(HR=1.885;95%confidence CI=1.362-2.609;p0.001)、Shock 事件(HR=1.637;CI=1.11-2.414;p=0.013)、全因死亡事件(HR=2.42;CI=1.266-4.627;p=0.008)及联合终点事件(HR=1.872;CI=1.365-2.567;p0.001)的风险均显著增高。单因素和多因素Cox比例风险模型结果提示,SDHR≥3.685bpm是VAs事件、Shock事件、全因死亡事件及联合终点事件的独立危险因子。研究结论:在ICD植入患者中,基线SDHR3.685bpm是远期恶性室性心律失常事件及全因死亡事件的独立危险因子。第三部分ICD/CRTD家庭监测自主神经相关数据与心脏性猝死的关系(二)、埋藏式心律转复除颤器及心脏再同步化治疗除颤器患者的日常活动度对心源性死亡的预测作用研究背景:日常活动度可以预测多种疾病的预后,然而目前尚无研究在ICD/CRT-D植入人群中探索其与心源性死亡的关系。研究目的:本研究的目的是通过回顾性分析ICD/CRT-D所记录的日常活动度,探索日常活动度是否能够预测心源性死亡事件?如果能,那么日常活动度低到何种程度可以预测心源性死亡事件?潜在的机制是什么?研究方法:本研究回顾性分析了 845例ICD/CRT-D植入患者的家庭监测数据和临床资料。计算ICD/CRT-D植入后30-60天的平均日常活动度和心率变异性(PPvariability)。主要研究终点为心源性死亡,次要研究终点为全因死亡。研究结果:845例患者ICD/CRT-D植入后30-60天的平均日常活动度为11±5.8%(每天活动158.4±83.5分钟)。通过受试者工作曲线(ROC)分析获得,日常活动度=7.84%(每天活动113分钟)为其预测心源性死亡的切点值。平均随访时间为31.1±12.9个月(3个月至60个月)。通过单因素Cox比例风险模型分析发现,日常活动度与心源性死亡及全因死亡均密切相关。通过多因素Cox比例风险模型校正混杂因素后,日常活动度7.84%的患者较日常活动度≥7.84%的患者的心源性死亡风险增高3.639倍(HR=3.639,95%CI=2.42-5.471,p0.001),全因死亡风险增高 3.677 倍(HR=3.677,95%CI=2.535-5.334,p0.001)。通过 Spearman 相关性分析发现日常活动度与HRV呈正相关(相关系数为0.6012,p0.001)。研究结论:ICD/CRT-D植入后30-60天的平均日常活动度7.84%的患者的心源性死亡及全因死亡风险均显著增高。日常活动度与心率变异性呈正相关,也可反映自主神经调节的平衡程度,其对自主神经的影响可能是其能够预测心源性死亡及全因死亡的机制之一。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R541.78

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