基于代谢组学分析的妊娠期糖尿病早、中、晚孕期相关尿代谢标志物研究

发布时间：2018-05-31 20:44

本文选题：妊娠期糖尿病 + 尿代谢物　；参考：《北京协和医学院》2017年博士论文

【摘要】：目的妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)对孕妇和胎儿均有不良影响。目前仍缺乏公认的早期预测标志物。本研究旨在应用代谢组学方法寻找对GDM有临床价值的代谢标志物。方法本研究为前瞻性观察性队列研究,招募孕早期孕妇140人,根据ADA最新标准诊断GDM,于妊娠24周后行葡萄糖负荷试验和75g 口服葡萄糖耐量试验,并随访至产后6周。收集妊娠早期(孕12周前)、中期(孕24～28周)及晚期(孕32周后)尿液样本,使用超高液相色谱串联质谱的方法进行代谢组学分析,15例GDM孕妇和50例正常孕妇用于纵向分析;15例GDM孕妇和年龄匹配的15例正常孕妇用于差异分析。结果1.临床参数对GDM的预测21例孕妇诊断为GDM,发生率为15%。妊娠早期BMI在临床参数中对GDM的预测能力最佳,受试者工作特征曲线(ROC)下面积为0.82,切点为22.9kg/m2时敏感性和特异性分别为77.8%和78.0%。联合多项临床参数,ROC曲线下面积可增加至0.91,阳性似然比为5.57,阴性似然比为0.21。2.正常妊娠与GDM对尿代谢物的影响正常妊娠主要影响类固醇激素的生物合成和酪氨酸代谢通路,表现为类固醇激素合成增高及酪氨酸代谢水平降低。GDM妊娠过程主要影响色氨酸代谢通路,犬尿酸、3.尿代谢物对GDM的早期预测在妊娠早、中、晚期,分别鉴定出7种、9种和7种尿代谢物在GDM与正常对照组间存在差异。妊娠早期尿代谢物中以D-1-脱氧-赤型-已-2,3-二酮糖诊断GDM的ROC曲线下面积最高(0.84,p=0.002),敏感性和特异性均可达80%。联合三种尿代谢物时ROC曲线下面积可增加至0.94,此时敏感性和特异性分别为93.3%和86.7%,阳性似然比为14.1,阴性似然比为0.08。4.尿代谢物在产后不同糖耐量转归GDM孕妇间的差异产后复查糖耐量的9例GDM孕妇中,6例诊断为糖调节受损,3例诊断为正常糖耐量。妊娠期有9种尿代谢物在两组间存在差异,与产后正常糖耐量组相比,产后糖调节受损组孕妇尿蛇麻酸、L-辛酰肉碱和姜酚等4种代谢物水平降低,哌啶酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、甾醇等5种代谢物水平增高。5.不同治疗方案的GDM孕妇间尿代谢物的差异4例GDM孕妇应用胰岛素治疗,与生活方式干预组相比,胰岛素治疗组孕妇妊娠早期尿代谢物甲氧明水平下降,妊娠中期Lactapiperanol C水平增加,妊娠晚期辅酶QH2水平增加。6.尿代谢物对不良妊娠结局的预测19例孕妇发生不良妊娠结局。与正常对照组相比,不良妊娠结局孕妇的年龄、怀孕次数及妊娠早期空腹血糖水平均显著增高(p均0.05)。鉴定出的尿差异代谢物中,吲哚基丙烯酰甘氨酸独立预测不良妊娠结局的ROC曲线下面积最高(0.84,p0.001),联合L-组氨酸可提高预测能力,ROC曲线下面积增加至0.92,阳性似然比为15.9,阴性似然比为0.17。结论正常妊娠过程主要影响类固醇激素生物合成及酪氨酸代谢;发生GDM时,色氨酸的代谢受到影响;妊娠早期的尿差异代谢物对GDM的早期预测具有一定的价值,联合多种代谢物可以提高GDM预测的准确性。妊娠早期尿差异代谢物联合应用对不良妊娠结局可能具有早期预测价值。目的:分析不同病因低血糖症患者的动态血糖谱特点,探讨动态血糖监测系统(DGMS)在低血糖症诊断和鉴别诊断中的应用价值。方法:使用DGMS对20例低血糖症患者进行3-6天的动态血糖监测,其中胰岛素瘤患者6例,反应性低血糖患者7例,自身免疫性低血糖患者2例,胰岛细胞增生患者3例,药物相关性低血糖患者1例,先天性高胰岛素血症患者1例。分析不同病因低血糖症患者间的动态血糖谱差异。结果:每例患者平均监测88.9±10.8小时,在有低血糖的患者中检测出38-936次低血糖。各组平均血糖由低到高分别为:先天性高胰岛素血症(2.97±0.59mmol/L),胰岛细胞增生(4.83±1.32mmol/L),胰岛素瘤(4.87±1.37mmol/L),药物性低血糖(5.98±0.8 mmol/L),反应性低血糖(6.38± 1.99 mmol/L),自身免疫性低血糖(7.63±2.67 mmol/L)。低血糖的构成比由低到高分别为:自身免疫性低血糖和药物性低血糖(均为0%),反应性低血糖[0.5%(0.0%,1.6%)],胰岛素瘤[9.0%(5.2%,16.3%)],胰岛细胞增生[9.5%(1.1%,14.2%)],先天性高胰岛素血症(58.5%)。分析日夜血糖谱差异,胰岛素瘤(5.16±1.37mmol/Lvs4.44±1.24mmol/L)、反应性低血糖(6.93±2.19mmol/Lvs 5.57±1.25mmol/L)、自身免疫性低血糖(8.08±2.79mmol/Lvs6.95±2.31mmol/L)、胰岛细胞增生(5.23±1.31 mmol/Lvs4.11±1.00mmol/L)、先天性高胰岛素血症(3.06±0.57 mmol/Lvs2.83±0.59mmol/L)均以夜间血糖较低,P均0.05;药物性低血糖以日间血糖较低(5.90±0.81mmol/Lvs6.11±0.77mmol/L,P0.05)。胰岛素瘤和胰岛细胞增生患者分别62.2%和78.9%的低血糖发生在夜间,先天性高胰岛素血症患者43.2%的低血糖发生在夜间。自身免疫性低血糖患者的血糖标准差(2.67 mmol/L)、最大血糖波动幅度(9.2 mmol/L)、变异系数(35.0%)最高。反应性低血糖血糖极差最高(20.4 mmol/L)。变异系数(31.6%vs22.4%)和血糖极差(20.4mmol/Lvs6.8mmol/L)均在反应性低血糖患者中日夜差异最大。结论:DGMS的应用及对平均血糖、血糖谱组成、血糖变异性等参数的分析有助于低血糖症的定性诊断和不同病因的鉴别诊断。目的:评估不同糖耐量状态下孕妇临床及生化特征,以及糖负荷后胰岛素、胰高糖素及胰高糖素样肽1的分泌特点。方法:回顾性分析2009年1月至2012年6月北京协和医院定期规律随诊的孕妇,纳入50g葡萄糖负荷试验(GCT)阳性者74例,进一步行100g 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)分为GDM组(25例)、IGT组(25例)和NGT组(24例)。比较三组孕妇的一般临床资料和生化指标,计算及评估胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能相关指数。OGTT中,同时测定血糖、胰岛素、胰高糖素和胰高糖素样肽1,评估各激素的分泌特点,分析其与其他指标的相关性。结果:GDM 组孕妇的年龄(33.9±4.1 vs31.8±3.0 岁,P = 0.039)、舒张压(75.0±10.8 vs 68.5±6.7mmHg,P = 0.035)、GCT(9.21±0.75 vs 8.52±0.50mmol/L)、糖化血红蛋白(5.39±0.34 vs 5.18±0.20%,P=0.008)高于 NGT 组,身高低于 IGT 组和 NGT 组(161.2±4.3 vs 163.9±4.8 vs 163.6±4.0cm,P1=P2=0.038)。OGTT 中,GDM 组血糖曲线下面积较IGT 组和 NGT 组显著升高(26.58±2.02 vs 23.2±1.51 vs 19.84±1.95[mmol/(L·h)],P1＜0.001,P2＜0.001)。GDM和IGT两组的胰岛素分泌高峰延迟至2小时,GDM 组 3 小时的胰岛素水平(124.23±87.16vs 75.26±49.14μIU/mL,P=0.016)及胰岛素曲线下面积(2.49±1.36vs 1.84±0.91[×103pmol/(L·h)],P=0.047)显著高于NGT组。与NGT组相比,GDM组和IGT组OGTT各点胰高糖素水平及曲线下面积有降低趋势,但无显著性差异。各组胰高糖素水平均在3小时出现峰值。与NGT组相比,从IGT组至GDM组OGTT各点GLP-1水平有逐渐升高趋势,但未见显著性差异。GLP-1分泌峰值在NGT组和IGT组出现于1小时,在GDM组出现于2小时,各组GLP-1水平均在3小时达到谷值。OGTT胰高糖素曲线下面积与空腹血糖(r=-0.287,P=0.013)及OGTT1小时血糖(r=-0.266,P=0.022)水平呈负相关,与胰岛素分泌敏感性指数(r=0.297,P=0.010)和稳态模型胰岛β细胞分泌评估指数(r=0.236,P=0.043)呈正相关。OGTT胰高糖素样肽1曲线下面积与C反应蛋白水平呈负相关(r=-0.264,P=0.035)。结论:中孕期GDM和IGT患者均存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷,GDM患者可能存在潜在的GLP-1抵抗和分泌不足,而胰高糖素水平可能由于孕周不足尚未出现明显的变化。
[Abstract]:In the early stage of pregnancy ( weeks before pregnancy ) , the area under ROC curve increased to 0.91 , the positive likelihood ratio was 5.57 , the sensitivity and specificity were higher than that of normal pregnant women . Results 1 . In the early stage of pregnancy , the area under ROC curve increased to 0.91 , the positive likelihood ratio was 14 . 1 , the negative likelihood ratio was 0 . 08 . 4 . Results : The average blood glucose in each group was 88.9 卤 10.8 hours , and 38 - 936 hypoglycemia was detected in patients with hypoglycemia . Results : The average blood glucose in each group was significantly lower than that in patients with hypoglycemia ( 2.97 卤 0.59mmol / L ) , pancreatic islet cell hyperplasia ( 4.83 卤 1.32 mmol / L ) , insulin ( 4.87 卤 1.37mmol / L ) , reactive hypoglycemia ( 6.38 卤 1.99 mmol / L ) , autoimmune hypoglycemia ( 7.63 卤 2.67 mmol / L ) . Low blood glucose and low blood sugar ( 0 % ) , reactive hypoglycemia ( 5 . 16 卤 1 . 37 mmol / L vs 5.57 卤 1 . 25 mmol / L ) , hypoglycemia ( 5.23 卤 1 . 37 mmol / L vs 5.57 卤 1 . 25 mmol / L ) , autoimmune hypoglycemia ( 5.23 卤 1 . 37 mmol / L vs 5.57 卤 1 . 25 mmol / L ) , autoimmune hypoglycemia ( 3.06 卤 0 . 57 mmol / L vs 5.57 卤 1 . 25 mmol / L ) were analyzed . Low blood glucose occurred in 62.2 % and 78.9 % of patients with insulinomas and islet cell hyperplasia respectively . At night , 43.2 % of hypoglycemia occurred at night . The standard deviation of blood glucose ( 2.67 mmol / L ) , maximum blood glucose fluctuation range ( 9.2 mmol / L ) and coefficient of variation ( 35.0 % ) were the highest in patients with autoimmune hypoglycemia ( 20.4 mmol / L ) . Methods : To evaluate the clinical and biochemical characteristics of glucose , insulin , glucagon and glucagon - like peptide 1 . The results showed that the age ( 33.9 卤 4.1 vs 33.8 卤 3.0 years , P = 0.039 ) , diastolic blood pressure ( 5.39 卤 0.34 vs 5.18 卤 0.20 % , P = 0.008 ) were higher than those in NGT group ( 161.2 卤 4.3 vs 163.9 卤 4.8 vs 163.6 卤 4.0cm , P1 = P2 = 0.038 ) . In OGTT , there was a significant increase in the area of glucose curve ( 26.58 卤 2 . 02 vs 23 . 2 卤 1 . 51 vs 19 . 84 卤 1 . 95 mmol / L 路 h ) , P1 < 0 . 001 , P 2 < 0 . 001 ) . Compared with NGT group , there was a negative correlation between insulin secretion peak and insulin secretion sensitivity index ( r = - 0.287 , P = 0 . 013 ) and OGTT1 - hour blood glucose ( r = - 0.266 , P = 0 . 022 ) . Compared with NGT group , there was a negative correlation between the area of insulin secretion sensitivity index ( r = - 0.287 , P = 0 . 013 ) and the insulin curve ( r = - 0.236 , P = 0.043 ) . Conclusion : There are insulin resistance and pancreatic 尾 - cell dysfunction in both gestational diabetes mellitus and IGT patients . There may be potential GLP - 1 resistance and insufficient secretion in patients with gdm , but the level of glucagon may not change significantly due to insufficient gestational weeks .
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R714.256

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