缺血性心血管病风险评估模型的建立与研究

发布时间：2018-09-09 14:11

【摘要】：前言在心血管疾病的流行病学特点上,发展中国家居民已逐渐同发达国家居民相近。心血管疾病的发病率和死亡率在全球范围中占首位,也是我国居民死亡的首要原因,中国每年有约300万人死于心血管疾病。与其他国家不同的是,我国以缺血性心血管病(ischemic cardiovascular diseases,ICVD)为主,其与年龄、性别、血压、血清总胆固醇、体质指数、吸烟和糖尿病有显著关联,且高胆固醇血症和高血压对增加心血管病的死亡率有协同作用。因此,危险因素有所偏重的不同群体其缺血性心血管病的发病危险有差异。著名的白厅研究表明,冠心病等慢性疾病是同工作性质和阶层相关的。公务员也面临着逐渐严重的健康问题,工作压力大等情况影响着他们的健康状况,针对公务员群体缺血性心血管病发病风险的评估却较少。本研究中,我们将对2400名河南省公务员进行心血管病危险因素现状调查及缺血性心血管疾病十年发病风险评估,以探讨影响河南省公务员心血管健康的主要原因和可改善的方法。从流行病学的角度来看,如果血液中的生化指标(标记物)能够提示可能发生心脏疾病的风险,那么缺血性心血管病的死亡率也应该能降低。血液的化验室检查对于评价个体的健康状况是一个比较好的方法。武阳丰等人根据17年的随访观察,使用Cox比例风险模型来评估心脏疾病的发生风险,并作出了风险评分(risk score,RS)计算模型。然而,我们关心的是,如果ICVD可以在更早的时间内由血液中的生化指标中反映出来,也许可以更早提醒临床医师,使其向患者发出预警。在这项研究中,我们从河南省的公务员中抽取受试者,计算出受试者的缺血性心血管病的风险评分。同时,我们假定风险评分与血液中选定的预测指标相关,由此发现血液中的标志物的在统计学方面评估ICVD发病风险的意义。目的1、了解河南省公务员心血管病危险因素暴露现状,评估该群体缺血性心血管病十年发病风险。2、在血液生化指标检测基础上,建立一个预测模型来评估缺血性心血管疾病的发病风险。方法1、采用分层随机抽样方法,抽取2400名35～59岁河南省公务员进行健康调查。排除已确诊冠心病、脑卒中的人员。2、对受调人员进行心血管病危险因素现状调查分析,包括血脂、血压、血糖、体重、吸烟等。3、使用"国人IVCD10年发病危险度评估表"简易模型对受调人进行危险度评估。4、比较不同危险度人群之间危险因素的暴露差异。5、使用 BMI,LDL,HDL,GOT,GGT,ALT,ALP,TG,CK 和 UA 作为预测变量。利用预测变量的线性组合建立多元回归模型RM1。6、使用主成分分析(PCA)来提出重要的预测变量,计算影响权重系数。7、利用4个综合因素,建立多元回归模型RM2。结果1、共2211人纳入分析,男性1468人(66.40%),女性743人(33.60%);年龄在35～59岁,平均年龄48.09±6.99岁。2、受调河南省公务员在超重、高脂血症、高血压、糖尿病和吸烟等5个方面的暴露率分别为62.96%、76.07%、34.87%、8.10%和21.30%。不同性别、年龄组间均有显著性差异,且男性健康状况差于女性;血脂异常和糖尿病发生率随年龄增长而升高。3、两性ICVD绝对危险度平均值均随年龄增加而增加,各年龄组两性间有显著性差异(P0.05);男性绝对危险度10%的占94.1%,≥10%的占5.9%;女性绝对危险10%的占96.8%,≥10%的占3.2%;危险度分布在不同性别、年龄组间有统计学差异(p0.05)。4、ICVD各主要危险因素在绝对危险度≥10%和10%的两组间比较,差异均有统计学意义。5、我们计算出来了关于各个预测变量针对响应变量RS的相关系数β。构建了一个预测变量的线性组合的多元回归模型,把它命名为RM1,见公式(1)。RS=-12.714 + 0.409 × BMI + 0.585 × HDL + 0.801× LDL + 0.227 ×TG + 0.020 ×CR + 0.248 × UA + 0.011 × ALP-0.014 × ALT + 0.013× GOT + 0.011 × GGT(1)统计结果显示,没有一个生化指标可以是评估心脏疾病风险的独立影响因素。6、通过主成分分析,我们获得了由H(肝),N(肾),M(代谢)和B(BMI)组成的四个主要部分。其中,肝脏(H)相关标志物包括ALT,GOT和GGT;代谢(M)相关标志物包括ALP,LDL,HDL和TG;肾病(N)相关标志物包括CR和UA。将RS分层为三个等级,分别设置为无风险(RS=1),低风险(RS=2)和高风险(RS=3)。公式(2)至公式(5),显示通过主成分分析得到的标志物的影响权重系数。H = H11 × GOT + H12 × GGT(2)在公式(4)里,H11 = 0.808和H12 = 0.750为影响权重系数N = N11 × CR + N12 × UA(3)在公式(5)里,N11 = 0.737和N12 = 0.598为影响权重系数M = M11 × TG + M12 × CK(4)在公式(6)里,M11 = 0.737和M12 = 0.598为影响权重系数BMI =体重(Kg)/身高(m2)(5)7、四个综合因素H、N、M和B影响了 IVCD的发病风险。通过使用它们,我们提出了一个多变量回归模型RM2,见公式(6)。RS = 11.417 + 0.222 × H_0.101 × N + 1.914 × M + 0.425 × B(6)结论1、河南省公务员缺血性心血管病发病危险度处于较高水平,建议在河南省公务员队伍中开展有效的健康管理以减少危险因素的暴露率。2、通过对数据进行主成分分析,我们发现对于我们选取的调查人群,H,N,M,和B影响ICVD发病的风险评分。在使用血液生化指标预测ICVD发病风险上来说,我们的模型是非常有价值的。前言动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是许多心脑血管疾病的病理基础,也是缺血性心血管疾病的最主要原因。动脉粥样硬化可以在出现临床症状的前十几年开始出现。建立有效预测动脉粥样硬化的方案是当今流行病学研究领域的重要研究课题之一。大量的研究显示氧化剂是动脉粥样硬化发展的关键物质,因此,各种天然和合成物质若能够单独和组合产生抗氧化的作用,就有助于对抗动脉粥样硬化。类胡萝卜素是一种天然植物色素,能让新鲜的水果和蔬菜产生明亮而活跃的颜色。类胡萝卜素广泛分布于自然界中,他们在保护细胞和抗氧化方面发挥了重要作用。β-胡萝卜素是众所周知的抗氧化的类胡萝卜素家族中最为重要的类胡萝卜素。β-胡萝卜素除了让植物色彩鲜艳,其也是一种强效的抗氧化剂。流行病学研究表明,我们吃的水果和蔬菜越多,患心脏病的风险就越低。β-胡萝卜素和降低心脏病的风险也有强烈的关联。β-胡萝卜素是一个很好的能够抗氧化的微量营养素,且无副作用。基础研究提供了抗氧化的作用机制,抗氧化剂可以降低动脉粥样硬化的风险。本研究的目的之一是更好地了解β-胡萝卜素对动脉粥样硬化兔模型的动脉粥样硬化和血栓形成的影响,在此基础上进行兔动脉脉波检测。利用动脉脉波来预测和判断心血管疾病已经有数十年的历史,然而,缺血性心血管疾病和动脉脉波并没有建立起相关性。临床医师常依靠听诊器和ECG来完成心血管病的初步诊断,这可能会造成漏诊或误诊。如果能够通过动脉脉波检测来更加准确的判断和预测缺血性心血管疾病,就能给病人和医生提供更多的帮助。在流行病学的研究流程上,我们可以通过建立动脉粥样硬化性的动物模型,了解动脉粥样硬化的动脉脉波特点,并找出相关的参数。基于动物实验的结果,进而在临床上建立了基于脉波信号的因果预测模型,以及确定缺血性心血管疾病的因果参数。目的1、建立兔动脉粥样硬化模型,并进行β-胡萝卜素的药物干预,分析不同程度动脉粥样硬化在脉波上的反映。2、进行临床实验,通过对受测者心电图和肱动脉脉波的对比分析,建立基于动脉脉波信号的缺血性心血管病预测模型。方法1、动脉粥样化动物模型建立:28只新西兰兔被随机分为4组:正常对照组(Ⅰ组,n = 4),动脉粥样硬化基本模型组(Ⅱ组,n=8),动脉粥样硬化-蝰蛇毒和组胺触发血栓-非β-胡萝卜素治疗组(Ⅲ组,n = 8)以及动脉粥样硬化-血栓触发-β-胡萝卜素治疗组(Ⅳ组,n = 8)。Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组的兔子进行1%的高脂饮食共6个月,此3组兔子还进行了主动脉球囊损伤术。Ⅲ和Ⅳ组的兔子进行了血栓药物触发。2、主动脉检测:测量主动脉的总表面积、覆盖动脉粥样硬化斑块的主动脉的表面积、附有血栓的主动脉的表面积。由照相机获得的图像再经计算机面积测量软件进行计算。组织切片、HE染色观察主动脉壁。3、金属硫蛋白(MT)检测:金属硫蛋白的测定采用镉饱和法。4、血清葡萄糖、总蛋白和胆固醇检测:血清中葡萄糖、蛋白质、胆固醇含量使用自动生化分析仪检测。5、肝脏总蛋白、葡萄糖-6-磷酸酶检测:蛋白质含量测定使用考马斯亮蓝法;葡萄糖-6-磷酸酶活性测定采用比色法。6、兔颈总动脉脉波检测:处死兔子前,左颈总动脉插管记录脉波信号并进行分析。7、临床试验:收集387名受检者的心电图和肱动脉脉波,建立脉波数据库。基于临床资料分析,采用统计主组件分析法来分析临床肱动脉脉波特性,利用ROC及AUC检查其效能。计算各参数ROC曲线和其AUC指标,评估并建立回归模型及因果关系架构。经过分析后计算实验样本387名受测者快速射血和室缩期的相关系数,等容收缩和脉波周期的相关系数。进一步筛选28名变异数最低的受测者进行相同统计分析,测试者由ECG诊断分为"有病"和"无病" 2个类别,和心肌缺血有关的ECG判读都和QT值有关。计算出各参数ROC曲线和其AUC指标,评估并建立回归模型及因果关系架构。结果1、成功建立动脉粥样硬化模型,24只新西兰白兔完成了全部实验。2、主动脉:四组的主动脉的平均面积为1634±257mm2。四组主动脉表面面积差异无统计学意义。所有喂食1%胆固醇饮食并进行内皮清创术的兔子,可见弥漫性动脉粥样硬化。半数药物触发兔出现血栓形成。在兔主动脉血栓表面面积上,第 Ⅲ 组与 Ⅳ 组的面积比值为 1.65(81.5±38.0 比 49.4±26.7,p0.05)。Ⅲ组家兔血栓数量是Ⅳ组的1.8倍(4.8±4.1比2.6±1.5,p0.05)。3、金属硫蛋白(MT):Ⅲ组兔肝脏、肾脏和心脏组织中MT明显高于其他3组,相比其他3组的比率如下:Ⅲ组/Ⅰ组(倍数分别为:肝3.3,p0.03;肾4.3,p0.02;心脏 9.1,p0.05);Ⅲ组/Ⅱ组(倍数分别为:肝 2.1,p0.05;肾1.5,p0.05;心脏1.6,p0.05)和Ⅲ组/Ⅳ组(倍数分别为:肝2.4,p0.03;肾 1.3,p0.05;心脏 2.3,p0.05)。主动脉、颈动脉的 MT含量在4组间差异无统计学意义。4、血清葡萄糖、总蛋白和胆固醇:在4组实验动物中,血清葡萄糖含量为Ⅲ组Ⅱ组Ⅳ组Ⅰ组(p0.05-0.01)。Ⅲ组兔血清葡萄糖水平明显高于Ⅳ组兔(p0.03),Ⅱ组和Ⅲ组家兔血清葡萄糖差异无统计学意义。4组兔血清中总蛋白含量差异无统计学意义。Ⅰ组血清胆固醇水平明显低于其他3组,而Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ等3组间血清胆固醇含量无明显差异。5、肝脏总蛋白、葡萄糖-6-磷酸酶:4组兔肝脏中总蛋白含量差异无统计学意义。Ⅲ组(非β-胡萝卜素治疗组)中G-6-Pase活性明显高于其他3组(p0.05),而Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ等3组之间G-6-Pase活性无显著性差异。6、兔子脉波检测:显示了动脉硬化及血栓形成的情况下,体内生化指标的变化和心脏功能的变化通过脉波传递出来。7、临床试验:本研究建立了有效的参数回归模型,利用ECG-QT时间,预测缺血性心血管疾病,相对于听诊法和ECG等专业检测,更简单清楚容易执行。依据变异数比较和ECG诊断资料对受试者进行了 "有病"和"无病"分类,由测试者的动脉脉波变量与EEG诊断资料作为建模基础。同时检测各项参数的相关性以及计算ROC-AUC,完成建模路径分析,找出变项间因果关系。路径分析参数包括脉波波长、等容收缩、心室收缩、心室舒张及等容舒张5个,于事前对于这些相关参数提出因果模式,用回归分析中的标准化回归方程式的估计方法,找出并验证符合模式假设的径路系数,求出"因"对"果"之影响力的直接效果和间接效果,量化临床实验数据找出因果关系,建立缺血性心血管疾病预测模型。结论1、β-胡萝卜素对动脉粥样硬化动物潜在的药理作用,不同动脉粥样硬化兔子脉波信号不同。2、临床试验中,经过ECG对照分析,在肱动脉脉波中以差分方法分辨出脉波波长、等容收缩时间、心室收缩时间、心室舒张及等容舒张时间等5个参数,完成建模路径分析。3、基于动物模型的建立和临床试验结果,建立了由动脉脉波预测缺血性心血管疾病的预测模型。
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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R54

【参考文献】