新型温敏性凝胶研制及其在肝热消融术中对周围脏器保护研究

发布时间：2018-10-24 20:51

【摘要】：背景和目的:经皮热消融治疗已应用于肝脏、肾脏和骨骼系统等,但由于其对周围脏器的热损伤,限制了其在临床中的广泛应用。目前解决该问题的主要措施为使用生理盐水来隔离周围组织,减少热损伤,但因其流动性大,滞留时间极短,其分离效果并不理想。本研究旨在制备一种流动性小、滞留时间长并低温快速胶凝的新型温敏性凝胶-泊洛沙姆407(Poloxamer 407,P407),并评价其在肝脏热消融术中对周围组织保护的有效性及生物安全性。方法:1、新型温敏性凝胶制备:选用P407为基础材料,配制浓度为15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%和30%温敏性凝胶水溶液。采用转子法测定胶凝温度,并结合其不同温度下的胶凝时间,同时采用R/S+流变仪观察其粘度变化,最终确定新型低温快速胶凝的温敏性凝胶的处方及制备工艺。2、体外隔热作用实验研究:取上述制备的不同厚度(3mm、5mm和10mm)温敏性凝胶置于待消融的猪肝之间,以功率30w微波消融肝脏,作用时间180s,记录凝胶两侧温度变化情况。3、体内隔热作用实验研究-新型温敏性凝胶在经皮微波消融邻近膈肌肝组织的实验研究3.1有效性研究:选取成年新西兰兔24只,随机分为3组,凝胶组、生理盐水组和对照组。凝胶组和生理盐水组分别在兔肝脏与膈肌之间注入新型温敏性凝胶水溶液和生理盐水5ml/只;对照组无任何隔离保护措施。微波消融肝脏,功率为30w,消融时间为180s。消融后即刻解剖,通过组织病理学观察比较三组间膈肌损伤灶的大小、发生率及损伤程度。3.2安全性研究:选取8只新西兰兔,在其肝脏与膈肌之间注入新型温敏性凝胶水溶液5ml/只,以功率30w微波消融肝脏180s,分别于微波消融术前1d,术后3d和7d经耳缘静脉抽血2ml,检测其血清中谷丙转氨酶(Atanine Aminotransferase,ALT),天门冬氨酸转氨酶(Aspartate Aminotransferase,AST),血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)及血肌酐(Serum Creatinine,SCr)水平。3.3可吸收/降解性能研究:室温下,用1ml注射器对12只实验用NIH-NU/NU裸鼠背部皮下注射0.5ml新型温敏性凝胶水溶液。分别于15min、1h、3h及6h处死裸鼠,切开裸鼠背部皮肤,观测凝胶大小并拍照。结果:1、新型温敏性凝胶制备:以胶凝温度和胶凝时间为指标参数,对不同浓度的凝胶制剂处方进行筛选,最终确定22.5%P407凝胶为适合临床需要的最佳组分。其胶凝温度为22.3℃,37℃时胶凝时间为90s。其粘度随温度升高而增大,18℃以下为液态,22.3℃以上胶凝成为半固体。2、体外隔热作用实验研究:体外测温实验显示微波消融肝脏30w/180s,新型温敏性凝胶厚度为3mm、5mm和10mm时,凝胶两侧温差最大值分别为20.0±0.6℃、26.4±0.5℃和30.9±2.2℃,当凝胶一侧温度达60℃时,另一侧温度分别为52.2±1.0℃、41.9±1.1℃和29.1±2.4℃。根据以上结果,厚度为5mm新型温敏性凝胶对周边组织有较好的保护作用。3、体内隔热作用实验研究-新型温敏性凝胶在经皮微波消融邻近膈肌肝组织的实验研究3.1有效性研究:微波消融后,凝胶组未见膈肌损伤(0/8),生理盐水组5例出现膈肌损伤(5/8),对照组8例出现膈肌损伤(8/8)。膈肌损伤灶大小三组间比较差异有统计学意义(P=0.001-0.011)。按照损伤程度四级评分标准(未见损伤,0;轻度损伤,1;中度损伤,2;重度损伤,3),三组间比较差异有统计学意义,对照组最重,生理盐水组次之,凝胶组最轻(P=0.001-0.04)。而三组间肝脏消融灶体积大小比较差异无统计学意义(P0.05)。3.2安全性研究:微波消融术前1d,术后3d和7d兔血清中ALT、AST、BUN及SCr各组间比较均无统计学差异(P均0.05)。3.3可吸收/降解性能研究:新型温敏性凝胶水溶液注入裸鼠背部皮下后,即在注射部位形成半固体凝胶,随时间延长,半固体凝胶逐渐缩小,6h后肉眼观察消失。结论:1、本课题研制出一种低温快速胶凝的新型温敏性凝胶,即浓度为22.5%P407凝胶,其胶凝温度为22.3℃,胶凝时间为90s。2、体外隔热作用实验研究显示,厚度为5mm新型温敏性凝胶对周边组织有较好的保护作用。3、体内隔热作用实验研究显示,厚度为5mm新型温敏性凝胶在微波消融兔邻近膈肌肝组织时,可有效保护邻近膈肌。4、新型温敏性凝胶对肝肾功能没有影响。5、新型温敏性凝胶在6h内可吸收、降解。
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【学位授予单位】：首都医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R730.5

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