中药治疗慢性乙肝病毒携带者、肝纤维化和肝硬化的系统评价及结论偏倚方法学研究

发布时间：2019-11-04 15:57

【摘要】：慢性乙肝病毒携带对全球公众健康带来疾病负担;而肝纤维化是各种致病因素所导致的肝组织损伤和修复过程,严重者发展成肝硬化。对这两类疾病,西医暂时没有特异性的治疗药物,许多患者寻求中药治疗。本研究将从整体上评价中药疗法治疗慢性乙肝病毒携带者、肝纤维化和肝硬化的疗效和安全性,更新循证医学证据,为临床实践和指南制定提供依据。同时致力于对上述系统评价中的临床试验进行结论偏倚研究,探讨这两类疾病的临床研究结论中是否有对结果的歪曲报告和解读。研究的第一部分为文献综述,第二部分和第三部分为Cochrane系统评价,第四部分为结论偏倚方法学研究。方法:系统检索10个数据库的随机对照试验。系统评价一纳入的受试者为慢性乙肝病毒携带者,系统评价二纳入的受试者需经组织学检查明确诊断为肝纤维化或临床诊断为肝硬化。干预措施为中药治疗。对照措施为不治疗、安慰剂、非特异性治疗或针对病因或症状的西药治疗。结局指标包含全因死亡率、肝脏相关并发症发生率(肝癌、肝硬化等)、肝组织纤维化程度、肝脏硬度值、生活质量、血清学应答、病毒学应答、严重不良事件和非严重性不良事件。按照Cochrane系统评价手册进行文献筛选、资料提取和方法学质量评价。使用Revman5.3进行数据综合,使用试验序贯分析计算meta分析所需样本量。在方法学研究中,先经过资料提取,再利用结论偏倚评价工具(包含四个方面和15个条目的偏倚类型),对两部分系统评价中的随机对照试验结论是否含有偏倚及何种类型的偏倚进行评价。结果:(系统评价一)最终纳入27项随机对照试验,共涉及3412位受试者。所有研究被评为高偏倚风险。尚无一项研究报道全因死亡率或并发症(肝硬化、肝癌等)。3项研究(174位受试者)报告了中药在提高乙肝病毒携带者的生活质量(SF-36量表、主观幸福感和社会支持度、WHO生存质量量表)方面优于不治疗或非特异性药物,使用的药物为中药复方。14项研究(1712位受试者)报告了使用中药后未发生严重不良事件,而95位使用中药的受试者发生了胃肠道反应等非严重不良事件。meta分析:1.HBsAg清除:2项研究显示中药与不治疗相比无显著性差异(FE,RR=0.96,95%CI[0.91,1.02],200位受试者);6项研究显示中药治疗与安慰剂相比无显著性差异(FE,RR=0.99,95%CI[0.98,1.01],1203位受试者),并且TSA结果支持meta分析结果;2项研究显示联用中药优于单用非特异性药物(FE,RR=0.95,95%CI[0.91,0.98],443位受试者);2项研究显示联用中药优于单用干扰素(FE,RR=0.83,95%CI[0.72,0.96],121位受试者)。2.HBeAg清除:4项研究显示中药优于不治疗(RE,RR=0.72,95%CI[0.60,0.87],453位受试者);6项研究显示中药与安慰剂相比无显著性差异(FE,RR=0.99,95%CI[0.96,1.02],869位受试者);4项研究显示中药优于非特异性药物(FE,RR=0.81,95%CI[0.69,0.94],346位受试者);2项研究显示中药优于干扰素(FE,RR=0.79,95%CI[0.69,0.91],189位受试者);2项研究显示联用中药与单用干扰素无显著差异(RE,RR=0.47,95%CI[0.20,1.12],121位受试者)。3.HBeAg血清学转换:2项研究显示中药优于不治疗(FE,RR=0.93,95%CI[0.87,0.99],218位受试者);3项研究显示中药优于安慰剂(FE,RR=0.97,95%CI[0.94,1.00],490 位受试者)。4.HBV-DNA 清除:4 项研究显示中药优于不治疗(RE,RR=0.74,95%CI[0.62,0.89],438位受试者);4项研究显示中药相比安慰剂无显著性差异(FE,RR=1.00,95%CI[0.98,1.02],796位受试者),TSA结果支持meta分析结果;4项研究显示中药与非特异性治疗相比无显著性差异(FE,RR=0.87,95%CI[0.75,1.02],326位受试者);3项研究显示联用中药优于单用非特异性治疗(FE,RR=0.82,95%CI[0.75,0.90],409位受试者);2项研究显示中药优于干扰素(FE,RR=0.88,95%CI[0.78,0.99],189位受试者);2项研究显示联用中药与单用干扰素相比无显著差异(FE,RR=0.71,95%CI[0.47,1.07],91位受试者)。(系统评价二)最终纳入50项随机对照试验,涉及5274名受试者。46项研究被评为高偏倚风险。16项研究(1532位受试者)报告服用中药后未发生严重不良事件,有19位受试者伴有胃肠道反应等非严重不良事件。meta分析:1.全因死亡率:2项研究显示复方中药优于安慰剂(FE,RR=0.40,95%CI[0.16,0.99],236位受试者);4项研究显示联用复方中药优于单用抗病毒药物(FE,RR=0.53,95%CI[0.36,0.77],238位受试者);3项研究显示联用复方中药优于单用西医综合治疗(FE,RR=0.54,95%CI[0.31,0.95],375位受试者)。2.肝癌发生率:3项研究显示联用复方中药与单用抗病毒药物相比无显著性差异(FE,RR=0.56,95%CI[0.12,2.54],178位受试者)。3.生活质量:6项研究(1080位受试者)分别报告了复方中药能提高生活质量得分并有显著差异(p0.05),其中2项研究显示联用复方中药优于单用抗病毒药物(FE,MD=10.11,95%CI[6.81,13.41],234位受试者)。4.并发症发生率:2项研究显示联用复方中药优于西医综合治疗(FE,RR=0.56,95%CI[0.35,0.91],169位受试者)。5.肝脏组织学应答:4项研究定性分析显示复方中药优于安慰剂(FE,RR=0.70,95%CI[0.62,0.80]),475位受试者);2项研究定量分析显示复方中药优于安慰剂(FE,MD=-2.62,95%CI[-4.03,-1.21],205位受试者)。6.肝脏弹性硬度:14项研究显示联用复方中药优于单用抗病毒药物(FE,MD=-3.21,95%CI[-3.57,-2.84],1220 位受试者),TSA 结果支持 meta分析结果。(方法学研究)对77项中药临床试验评价后发现,仅有2项研究完整地报告了研究结论。55项研究没有报告干预措施的安全性,61项研究没有给出临床推荐。出现频率最高的结论偏倚为"使用无数据支持的指标下结论"(62.34%)、"夸张描述"(48.05%)、"不考虑安全性外推"(32.47%)和"将'无不良事件'等同于'无不良反应'"(25.97%)。结论:对于慢性乙肝病毒携带者,目前的研究还不能证实中药在清除HBsAg、HBeAg和HBV-DNA方面具备特异性疗效,综合近5年发表的研究也未体现出特异性疗效。中药治疗本病的作用靶点可能不在于抗病毒。使用复方中药可能具有提高生活质量的作用。治疗本病的中药尚未发现严重不良反应。该证据由于受到方法学质量、研究数量和样本量的限制,其证据级别较低。在提高生活质量方面,中药可以尝试着作为治疗本病的补充疗法。对肝纤维化和肝硬化,从远期疗效来看,加用复方中药与标准的西医治疗联合使用时,可能会降低全因死亡率,降低肝癌的发生率,提高生活质量,缓解纤维化的病理状况,改善肝脏硬度。中药治疗本病尚没有明显的不良反应。该证据由于受到方法学质量、研究数量和样本量的限制,其证据级别较低。中药可以作为治疗本病的补充替代疗法。两项系统评价纳入的97%的中药临床试验中存在结论偏倚,主要集中在使用无数据支持的指标下结论、夸张描述干预措施的效果、不考虑安全性、泛化外推性等。建议结论报告中需要考虑与研究结果的一致性,如实描述研究结果而下结论,并且在考虑安全性后再对干预措施进行推荐使用。
【图文】：

结论偏倚的程度越高。如，四个部分均没有提及不良事件，评为７分。仅在结果逡逑部分提及则评为６分。仅结果和讨论部分有提及记为日分。依次类推，，如果结果、讨论逡逑及结论和摘要中都有关于不良事件的描述则记为１分。（见图１－１）逡逑Ｓｃａｌｅ逡逑一sEｔｉｎｔ技山邮恤（枈巧逦困逦Ｐ邋７逡逑Ｉ逦＾巧ｏｔ＇ｉ打邋ｄｂｃｕｉｔｓｉｏｎｆＮｏｔ邋口）逦Ｒ＾Ｎｏｔ邋Ａ；叫Ｍｏｔ邋巧逦６逡逑Ｉ逦＞邋Ｗｏｔ邋ｉｎ邋ａｂｓｔｒａｃｔ邋（ｉＳＪｏｔ邋Ａ）逡逑Ａｄｖｅｒｓｅ＾逦＇逦？化邋ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ邋阿逦ＷＮｏｔＡ）＋Ｄ逦Ｓ逡逑ｊ逦＾邋Ｎｏｔ邋ｉｎ邋ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ邋换ｏｔ邋巧逦Ｒ＋Ａ＋｛Ｎｏｔ邋（Ｉ）＋｛Ｎｏｔ．巧！逦４逡逑Ｎｏｔ邋ｉｎ邋ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ逦Ｂ逡逑—３－＇！ｎ邋ｒｅ功ｊｌｔｓｔａＷｅ邋牌逦ｊ逦＞■邋ｓｔａｔｅｍｅｎｔ邋：Ｎｏｔ邋口逦１逡逑！逦＞邋Ｉｎ邋ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ邋尚逦Ｒ＋Ａ＋识ｏｔＣ）＋Ｄ逦画邋３逡逑逦＞■邋Ｉｎ邋ａｂｓｔｒａｃｔ邋（Ａ）逡逑ｊ逦Ｍｏｔ邋ｉｎ邋ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ．（巧胖巧逦Ｒ＋Ａ＋Ｃ＋｜Ｍｏｔ邋巧逦２逡逑逦邋化邋ｃｏｎｄｕｓｌｏ邋打逡逑ｓｔａｔｅｍｅｎｔ邋（Ｃ）逡逑Ｊ逦＾邋Ｉｎｄｉｓｃｕ邋巧邋ｉｏｎ邋巧！逦Ｒ＋Ａ＋Ｃ＋Ｄ逦玉逡逑图１－１邋Ｖｅｒａ－Ｂａｄｉｌｌｏ等人研究中所使用的不良事件相关结论偏倚刻度尺逡逑（Ｎｏｔ邋Ｒ：结果部分没有关于是否发生不良事件的报告。Ｎｏｔ邋Ｄ：不良事件没有在讨论部分提及。逡逑化ｔＡ：不良事件没有在摘要中提及。Ｎｏｔｅ：不良事件没有在结论部分提及。Ｒ：结果部分有关于是逡逑２２逡逑

纳入研究ROB具体项目评估
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R259

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本文编号：2555716