【摘要】：目的:视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)作为一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,临床表现为视神经及脊髓受累为主的多种神经功能缺损,其症状重,预后差,致残率高。本研究的目的是观察补肾益髓胶囊治疗NMOSD缓解期患者的临床疗效及免疫功能的影响。同时检测NMOSD与多发性硬化(multiple sclerosis,MS)患者抗凋亡因子及其信号通路在外周血CD4+T细胞中的表达,探讨NMOSD与MS发病机制的差异。方法:本研究纳入疑似NMOSD患者31例,对其进行补肾益髓胶囊干预3个月(其中1例疑似病例诊断为肿瘤剔除,5例脱落,共完成25例)。同时招募健康志愿者(health subject,HS)25例,MS缓解期患者25例(未进行药物干预)。记录研究对象的基本信息资料(年龄、首次发作年龄、病程、复发次数等),并对研究对象进行中医症状评分及扩展残疾状态量表(expanded disability status scale,EDSS)评分。应用蛋白芯片技术检测HS、MS及NMOSD外周血中细胞因子白介素(interleukin,IL)1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)α及中性粒细胞活化肽(epithelial neutrophil activating peptide,ENA)78,利用磁珠分选技术分选CD4+T细胞,使用实时荧光定量反转录聚合酶链反应(real time fluorescent quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,Realtime rt PCR)检测CD4+T细胞中的B淋巴细胞瘤(B-cell lymphoma,Bcl)2、核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)及丝裂原激活的蛋白激酶激酶激酶(MAP kinase kinase kinase,MAP3K)7基因。利用流式细胞计数检测NMOSD患者缓解期经补肾益髓胶囊治疗前后外周血中CD4+CD25+T细胞、CD8+细胞及CD4+PD1+CXCR5+T细胞亚群的分布变化情况,应用蛋白芯片技术检测NMOSD患者外周血中ENA 78、IL-6、IL-17A及TNF-α等细胞因子。利用基因芯片技术筛选差异性微小核糖核酸(micro RNA,mi RNA)并使用探针法验证。结果:NMOSD组外周血中ENA 78较HS组(P0.001)和MS组(P0.05)明显升高,IL-1β表达水平较HS组显著升高(P0.01);HS组TNF-α表达水平低于MS组(P0.05)及NMOSD组(P0.001);NMOSD组ENA 78表达水平与EDSS评分具有相关性,在MS组中不存在相关性;NMOSD组Bcl-2与NF-κB基因表达较HS组和/或MS组明显升高(P0.05);PI3K及Akt基因表达在HS组、MS组和NMOSD组未见明显差异(P0.05);NMOSD组MAP3K7及NF-κB1基因较HS组表达显著升高(P0.01),两者基因表达水平具有相关性(P0.001)。NMOSD缓解期患者经补肾益髓胶囊治疗三个月后,EDSS评分(P0.05)及中医症状评分(P0.01)较治疗前明显改善;外周血CD4+CD25+T细胞亚群较治疗前升高(P0.05),CD4+CXCR5+PD1+T与CD8+细胞亚群较治疗前降低(P0.05);外周血ENA-78、IL-6及IL-17A等细胞因子较治疗前降低(P0.05),IL-23、IL-4及IL-17E等细胞因子未见明显变化(P0.05);血清mi RNA 181a表达较治疗前明显增多(P0.05)。结论:NMOSD与MS患者在缓解期的炎性环境并不完全一致,两者具有一定的差异性。补肾益髓胶囊可以明显的改善NMOSD患者的临床症状;减少NMOSD患者外周血促炎因子ENA-78、IL-6及IL-17A等细胞因子的表达,增加抑炎因子IL-10的表达;增加CD4+CD25+T细胞亚群分布,减少Tfh淋巴细胞亚群分布,减少CD8+细胞的产生。因此,补肾益髓胶囊能够通过改善NMOSD患者的炎性环境而起到治疗作用。
【图文】：
RNA电泳图
50基因实时扩增曲线图及产物溶解曲线图
【学位授予单位】：首都医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R277.7
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