中国汉族人群HTR3B基因多态性与抑郁障碍及其认知功能的相关性研究

发布时间：2020-07-18 17:07

【摘要】：目的抑郁障碍(Major Depression, MD)是精神科临床常见的心境障碍,其在病因和临床特征上均具有异质性。临床研究发现,部分抑郁障碍患者的情绪低落等症状可经过治疗得到缓解,但其认知功能障碍症状却作为残留症状长期存在。有学者认为抑郁障碍患者的认知功能症状作为抑郁障碍的“内表型”而独立存在,因此,研究认知功能障碍对于抑郁障碍患者具有重要的临床意义。MD的病因和发病机制目前仍不清楚,其发病的危险因素可能与遗传因素与环境因素的交互作用有关。群体遗传学研究已表明抑郁障碍先证者一级亲属中抑郁障碍的发病率较正常人的一级亲属高2-3倍。分子遗传学的研究表明,5-羟色胺受体(5-Hydroxytryptamine Receptor, HTR)3B亚基的基因多态性可能与抑郁障碍的发病机制相关。既往研究提示,HTR3B亚基主要在脑干、杏仁核、前额叶皮质等脑区表达,而上述脑区在人类正常的认知过程中起关键性的作用。目前在中国汉族人群中尚未发现HTR3B基因多态性与抑郁障碍及其认知功能的研究。因此,本研究以中国汉族抑郁障碍患者和正常健康人群为研究对象,探讨抑郁障碍患者认知功能障碍的特点,同时探讨HTR3B基因多态性与抑郁障碍及其认知功能的相关性。方法本研究采用病例对照的研究方法,共纳入240例中国汉族抑郁障碍患者(病例组)和232名健康对照者(对照组)。受试者均为中国北方汉族血统；年龄30～60岁,男女不限；自愿参加本研究,并签署书面知情同意书。抑郁障碍患者均符合美国《诊断与统计手册：精神障碍》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV)重性抑郁障碍的诊断标准且24项汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD-24)评分≥20分,对照组应不符合DSM-IV轴Ⅰ、轴Ⅱ诊断的精神障碍和人格障碍的诊断。患者入组后采用自制的一般资料调查表收集抑郁障碍患者和正常人的一般人口学资料,采用24项汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale for Depression, HAMD)评估患者的临床特征及病情严重程度,采用数字序列、词语学习测验、空间广度正序和简易视觉测验等认知功能评定工具检测受试者的短时记忆功能,采用言语流畅性测验和Stroop色词测验检测受试者的注意力功能,采用连线测验、符号编码、空间广度逆序、迷宫和情绪管理能力测验等工具评定受试者的执行功能。所有研究对象均于入组次日晨空腹抽取静脉血5m1保存于抗凝试管内,置于-70℃冰箱保存待测提取DNA,最后统一严格按照实验程序提取外周血DNA。根据NCBI的基因数据库信息,选择最小等位基因频率(Minor Allele Frequency, MAF)大于10%的10个HTR3B位点,采用飞行-时间质谱分析检测法对所有研究对象的各个位点进行基因型检测。采用SPSS20.0软件包进行统计分析。数据以均数±标准差、频数、频率和百分比表示。研究对象的一般资料,如年龄、性别、文化程度等之间的差异通过t检验和χ2检验来分析。病例组和对照组认知测验结果的比较用独立样本的t检验。对所有SNP位点数据采用卡方检验进行哈温(Hardy-Weinberg, H-W)平衡法则吻合度检验。将符合H-W平衡定律的所有SNP位点数据进行基因型频率和等位基因频率计算,采用Person卡方检验或Fisher精确检验比较两组基因型及等位基因频率的差异。等位基因的风险概率采用比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)表示。采用单因素方差分析对各个位点不同基因型与抑郁障碍的临床特征进行分析。一般资料与认知功能测验的相关性用单因素方差分析。基因型与认知功能测验的相关性采用协方差分析。本研究所有的统计检验均为双侧概率检验,检验的显著性水平为0.05,即P0.05表示具有统计学意义。结果1、对抑郁障碍患者与正常人认知功能的比较的结果发现,除连线测验外,病例组的各项认知功能测验与对照组相比差异均有统计学意义(P0.05),表明与正常人相比,抑郁障碍患者的短时记忆、注意力及执行功能等认知功能均显著受损。2、对抑郁障碍患者与正常人HTR3B的SNP位点基因型频率与等位基因频率比较的结果发现,多态性位点rs1176744和rs2276305的基因型GG(6.3%)和AA(4.2%)在病例组的频率分布显著高于对照组(分别为1.7%和3%),差异具有统计学意义(P0.05)。病例组SNP位点rs1176744的G等位基因频率(22.9%)和rs12795805的C等位基因频率(18.3%)显著高于正常对照组(分别为14.1%和13.5%),差异具有统计学意义(P0.05),且该两个位点突变与抑郁障碍的患病风险呈正相关(OR=1.805,95%CI=1.287～2.532; OR=1.443,95%CI=1.012～2.057)。3、对抑郁障碍患者HTR3B的SNP位点基因型频率与临床特征比较的结果发现SNP位点rs10789970、rs4938056、rs2276305和rs12795805不同基因型间的HAMD量表总分和/或部分因子分具有显著性差异(P0.05)。结果显示,对SNP位点rs10789970来说,与TT基因型相比,携带突变型纯合子CC基因型的患者其焦虑/躯体化、认知障碍、阻滞、睡眠障碍、绝望感因子分及HAMD,总分均显著增高(P0.05)。对SNP位点rs4938056来说,与TT基因型相比,携带杂合子CT基因型的患者其阻滞、睡眠障碍、绝望感因子分及HAMD总分均显著增高(P0.05),携带突变型纯合子CC基因型的患者其焦虑/躯体化、认知障碍、日夜变化、阻滞、睡眠障碍及绝望感因子分及HAMD总分均显著增高(P0.05)。对SNP位点rs12795805来说,与CT和TT基因型相比,携带突变型纯合子CC基因型的患者其认知障碍因子分显著增高(P均=0.011)。对SNP位点rs2276305来说,与GG基因型相比,携带杂合子AG基因型的患者其体重、认知障碍、阻滞及绝望感因子分以及HAMD总分均显著降低(P0.05),携带突变型纯合子AA基因型的患者其体重、认知障碍、阻滞及绝望感因子分以及HAMD,总分均显著降低(P0.05)。说明rs10789970、rs4938056和rs12795805位点突变可能增加抑郁障碍患者症状的严重程度,而SNP位点rs2276305的突变可能与患者较轻的抑郁症状相关。4、对抑郁障碍患者HTR3B的SNP位点基因型频率与认知功能障碍比较的结果发现,SNP位点rs10789970的突变型纯合子(CC)较野生型纯合子(TT)的词语学习测验、简易视觉测验、Stroop色词测验等成绩更差,说明基因型为CC的抑郁障碍患者其短时记忆及注意力等认知功能受损更为严重。SNP位点rs4938056的突变型纯合子(CC)较野生型纯合子(TT)的词语学习测验和简易视觉测验等的成绩更差,说明基因型为CC的抑郁障碍患者其短时记忆受损更为严重,而Stroop色词测验得到相反的结果,说明CC基因型的患者其注意力受损症状较TT基因型的患者为轻。SNP位点rs1176744的突变型纯合子(GG)较野生型纯合子(TT)及杂合子(GT)的符号编码、言语流畅性、空间广度正序等成绩更差,说明基因型为GG的抑郁障碍患者其执行功能、短时记忆及注意力等认知功能受损症状更为严重。SNP位点rsl672717的突变型纯合子(CC)较野生型纯合子(TT)的词语学习测验、简易视觉测验及Stroop色词测验等成绩更差,说明基因型为CC的抑郁障碍患者其短时记忆及注意力等认知功能受损症状更为严重。SNP位点rs2276305为突变型纯合子(AA)的患者较野生型纯合子(GG)及杂合子(AG)者数字序列得分的成绩更差,说明基因型为AA的抑郁障碍患者其短时记忆功能受损症状更为严重。说明rs10789970、rs4938056、rs1176744、rsl672717和rs2276305的突变可能与抑郁障碍患者短时记忆、注意力及执行功能等的认知功能受损相关,而本研究未发现SNP位点rs10789970、rs4938056和rsl672717的基因多态性与抑郁障碍相关,这说明一方面HTR3B基因多态性可能参与了抑郁障碍认知功能受损症状的发生机制,另一方面认知功能障碍可能作为“内表型”而独立于抑郁障碍这个疾病而存在的。结论1、抑郁障碍患者的短时记忆、注意力及执行功能等认知功能全面受损。2、HTR3B基因位点rs1176744、rs2276305和rsl2795805的多态性可能参与了抑郁障碍的发病机制。3、HTR3B基因位点rs10789970、rs4938056、rs2276305和rs12795805的多态性可能参与抑郁障碍抑郁症状的发生发展过程。4、HTR3B基因位点rs10789970、rs4938056、rs1176744、rs1672717和rs2276305的多态性可能与抑郁障碍患者短时记忆、注意力及执行功能等的认知功能受损相关,HTR3B基因多态性可能参与了抑郁障碍认知功能受损症状的发生机制,且认知功能障碍可能是独立于抑郁障碍而存在的“内表型”。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.4

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