地塞米松对脊髓麻醉硬膜穿刺后头痛作用效果的临床试验研究及荟萃分析

发布时间：2020-07-20 13:08

【摘要】：第一部分中文摘要地塞米松对剖宫产妇脊髓麻醉硬膜穿刺后头痛影响的随机、双盲、安慰剂对照临床研究研究背景脊髓麻醉是指将局麻药注入到蛛网膜下腔,使局麻药物作用于脊神经根而致相应部位产生麻醉作用的方法,常被应用于整形外科、产科、妇科等手术的常规麻醉方式。采用脊髓麻醉的患者,术后常见的并发症包括：恶心、呕吐、头痛、尿潴留等,其中,硬膜穿刺后头痛(Post-dural puncture headache, PDPH)是其中一种常见的并发症。国际头痛协会的头痛分类委员会将硬膜穿刺后头痛定义为：“硬膜穿刺后7天之内出现的双侧阵发性头痛。14天之后该头痛基本消失。患者坐立或站立后头痛在15分钟之内加重,而在重新恢复平卧位后头痛在30分钟内逐渐改善。”目前文献报道的硬膜穿刺后头痛的发生率在0.5%-25%之间,而容易出现硬膜穿刺后头痛的高危因素包括：女性、年轻患者、穿刺针型号及形态、穿刺时针尖斜面的方向以及先前有无硬膜穿刺后头痛的病史。体重指数较低或者怀孕的年轻女性患者是硬膜穿刺后头痛的高危群体。因此,选择合适的穿刺针型号、穿刺时掌握正确的穿刺针方向、采用非切断型的穿刺针以及及时应用药物预防硬膜穿刺后头痛等措施,可以降低或避免硬膜穿刺后头痛的发生。对于硬膜穿刺后头痛的发病机制,目前尚未有明确的结论。有报道提出可能是由于脊髓麻醉后致痛介质的释放(如前列腺素I2,雌二醇E2)作用于脑神经所致,但更多的研究者倾向于脑脊液自硬膜穿刺后的孔隙持续漏出造成颅内脑脊液容量和脑脊液压力的降低是产生硬膜穿刺后头痛的主要机制。针对以上机制,有的研究者提出应用糖皮质激素治疗硬膜穿刺后头痛的思路。既往研究提示糖皮质激素如氢化可的松可以缓解硬膜穿刺后头痛的症状,而地塞米松作为一种长效糖皮质激素,可以抑制致痛介质的释放,临床上常用于治疗各种原因引起的头痛,尤其是丛集性头痛和偏头痛,因此,地塞米松是否可以抑制硬膜穿刺后头痛的发生,就值得在临床上尝试和探索。既往小样本研究对地塞米松可否治疗硬膜穿刺后头痛进行了探讨,但结论却并不一致。这些试验试验设计存在缺陷、样本量较小。因此,目前需要一个相对样本量大、试验设计更加科学、合理的试验来进一步明确地塞米松对硬膜穿刺后头痛的作用效果。研究目的脊髓麻醉是剖宫产手术最常采用的麻醉方式,而剖宫产妇又是年轻的女性患者,因此剖宫产妇中硬膜穿刺后头痛的发生率相对更高。我们在剖宫产妇中组织了一个相对样本量大的临床试验,并采取随机、双盲、安慰剂对照的试验设计,以期明确脊髓麻醉前预防性的应用8mg地塞米松是否可以减少硬膜穿刺后头痛的发生率,为硬膜穿刺后头痛的预防和治疗提供更加明确的临床参考。研究方法本试验为一随机、双盲、安慰剂对照的试验,设计伦理原则符合国际《赫尔辛基宣言》,试验设计已经在中国临床试验中心注册,注册号为：ChiCTR-TRC-13003460。所有参与受试者均签署知情同意书。1.纳入及排除标准：本研究的纳入标准如下：年龄20-40岁；自愿参与本试验；在脊髓麻醉下行剖宫产术；美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ-Ⅱ级。排除标准：无法耐受地塞米松或对地塞米松有过敏病史；有慢性头痛病史或近期有急性头痛发作史；合并有情感或精神疾病史；子痫前期的产妇或穿刺部位有感染的患者亦不在本研究范围之内。2.随机化与干预方法：由麻醉医生决定患者是否符合纳入研究的标准,经患者同意后登记入册。每位参与者给予唯一的受试者编号,所有编号由电脑随机化分为2组。3.试验方法：所有受试者的脊髓麻醉均由同一名麻醉医生进行操作。麻醉医生与患者均不知道受试者的分组情况。麻醉前给予患者500m1乳酸林格氏液作为负荷容量。麻醉者使用25G昆克式脊髓麻醉针进行穿刺,穿刺点选择第3-4或第4-5腰椎间隙。胎儿娩出并夹闭脐带后,即给予产妇地塞米松8mg(2ml)或生理盐水2m1静脉注射。术后患者回至病房,分别于术后第1天、第2天、第3天及第7天询问患者的头痛情况,根据10cm视觉模拟评分(VAS)来评估硬膜穿刺后头痛的严重程度,0分为无痛,1.3分为轻度头痛,4-7分为中度头痛,7分为重度头痛。4.数据录入及统计：完成的病例观察表由监查员审查后收回。病例报告表的数据采用双人双份录入,经核查确认无误后锁定数据库。行第一次揭盲,分出A、B两组。计量资料用均数和标准差描述,计数资料用例数和百分数描述。应用SAS6.12统计软件进行统计分析。首先对两组入选病例的人口统计学特征进行基线分析,考察两组的均衡性和可比性。然后再对两组的有效性指标、安全性指标进行比较。对实验组与对照组间年龄、疼痛强度、血压和心率等定量资料的比较用成组设计的两样本比较的t检验；性别、头痛发生率等两分类指标的比较用x2检验或确切概率法。所有统计检验均采取双侧检验,P值小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。研究结果自2013年～2014年初选720名患者参与本试验,皆为女性。其中24名患者因术前发现不符合试验标准而排除。60名患者因腰椎穿刺困难或反复穿刺而不予试验干预。20名患者随访失败或二次麻醉手术。最终,共纳入地塞米松组307名与安慰剂组309名参与本研究。地塞米松组与对照组患者在年龄、体重指数、收缩压／舒张压、血红蛋白数及血糖等方面无统计学差异。另外,两组患者的饮茶与咖啡习惯、口服糖皮质激素类药物史、先前剖宫产史亦无统计学差异。在7天内,地塞米松组共有31名患者,安慰剂组共有18名患者出现了硬膜穿刺后头痛(31 vs.18,P=0.054),两组差异并无统计学意义。然而,在脊髓麻醉后的第一个24小时,硬膜穿刺后头痛的发生率则有统计学差异(25 vs.11,RR2.29;95%CI 1.15-4.57,P=0.016)。(见表2)应用10cm视觉模拟评分(VAS)来评估硬膜穿刺后头痛的严重程度,结果显示：地塞米松组患者在术后24小时、第二天、第三天及第七天的VAS评分均与安慰剂组无明显统计学差异,但综合一周内硬膜穿刺后头痛的剖宫产妇,地塞米松组VAS评分略高于安慰剂组(3.99±2.91 vs 3.06±2.25,P=0.072)。研究结论本随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示预防性的应用8mg地塞米松并未对硬膜穿刺后头痛产生保护性的效果,反而增加了24小时内硬膜穿刺后头痛的发生率。地塞米松作为一种长效的糖皮质激素,可能不适合作为预防和治疗硬膜穿刺后头痛的药物。第二部分中文摘要地塞米松对硬膜穿刺后头痛影响的临床荟萃分析研究背景脊髓麻醉是被常应用于创伤外科、整形外科、产科、妇科等专业手术的麻醉方式。硬膜穿刺后头痛(Post-dural puncture headache, PDPH)是其中一种常见的并发症。目前最新硬膜穿刺后头痛定义为：“硬膜穿刺后7天之内出现的双侧阵发性头痛。14天之后该头痛基本消失。患者坐立或站立后头痛在15分钟之内加重,而在重新恢复平卧位后头痛在30分钟内逐渐改善。”硬膜穿刺后头痛的发生率在0.5%～25%之间,女性、年轻患者、穿刺针型号及形态、穿刺时针尖斜面的方向以及先前有无硬膜穿刺后头痛的病史均是硬膜穿刺后头痛的高危因素。硬膜穿刺后头痛的发病机制尚不明确,有研究提出可能是由于脊髓麻醉后致痛介质的释放(如前列腺素I2,雌二醇E2)作用于脑神经所致,也有研究者倾向于脑脊液自硬膜穿刺后的孔隙持续漏出造成颅内脑脊液容量和脑脊液压力的降低是产生硬膜穿刺后头痛的主要机制。临床研究中,有文献提示糖皮质激素如氢化可的松可以缓解硬膜穿刺后头痛的症状,而地塞米松作为一种长效糖皮质激素,可以抑制致痛介质的释放,临床上常用于治疗各种原因引起的头痛,尤其是丛集性头痛和偏头痛,因此,地塞米松对硬膜穿刺后头痛的影响是预防并抑制头痛发生,还是加重硬膜穿刺后头痛,亦或两者均不是,就值得在临床研究的探索与验证。既往小样本研究对地塞米松可否治疗硬膜穿刺后头痛进行了探讨,评估了地塞米松对于硬膜穿刺后头痛是否有预防或治疗的作用,但是结论并不一致。Yousefshahi等人指出预防性的应用8mg地塞米松不仅增加硬膜穿刺后头痛的发生率,而且加重了头痛的严重程度。Hamzei等人则发现8mg地塞米松可显著降低硬膜穿刺后头痛在脊髓麻醉后24小时以及1周之内的发生率。这种结论的不一致性考虑可能与以下因素有关：在Yousefshahi的试验中,脊髓麻醉穿刺的操作者并非由同一人完成,其操作者共有4人,而在Hamzei的试验采取了随机单盲对照试验,且样本量相对较小。我们论文第一部分在剖宫产手术患者中组织了一个相对样本量大、随机、双盲、安慰剂对照试验,试验结果显示脊髓麻醉后预防性的应用8mg地塞米松并未对硬膜穿刺后头痛产生保护性的效果,反而增加了24小时内硬膜穿刺后头痛的发生率。临床荟萃分析是针对已发表的近似研究却得出不同结果的问题而提出的统计分析方法。在世界大数据库中,收集对某一疗法的多个临床试验结果,对其进行系统评价和统计分析,以避免或减少每个临床试验因小样本或设计缺陷等导致的试验结果误差,以期尽可能得到真实且科学的试验结论并及时的提供给社会和临床医师,以促进推广真正有效的治疗手段,消除尚无依据的治疗方法。在这一论文部分,选取了所有有关地塞米松影响硬膜穿刺后头痛的随机安慰剂对照试验,并加入本文第一部分的临床试验结果,进行荟萃分析,以期更加明确的评价地塞米松对硬膜穿刺后头痛的影响。研究目的纳入目前为止英文文献报道的有关地塞米松影响硬膜穿刺后头痛的随机安慰剂对照试验,同时加入本论文第一部分的临床试验结果,进行临床荟萃分析,探讨地塞米松对硬膜穿刺后头痛的影响,为硬膜穿刺后头痛的预防和治疗提供更加明确的临床参考。本荟萃分析完全遵循国际荟萃分析研究国际共识PRISMA的指导建议,并在国际荟萃分析注册数据库PROSPERO进行了注册,注册号为CRD42013006537。研究方法通过检索PubMed、Embase、Cochrane数据库,入选2014年1月以前在公开刊物上发表的随机、安慰剂对照的临床试验作为荟萃分析的数据来源,同时加入本论文第一部分的临床试验结果进行临床荟萃分析。纳入荟萃分析的研究需符合以下条件：(1)英文文章；(2)必须为随机、安慰剂对照试验；(3)手术麻醉方式需为脊髓麻醉；(4)实验研究的主要问题为硬膜穿刺后头痛；(5)术中经静脉注射地塞米松；(6)研究需体现试验组与对照组硬膜穿刺后头痛的发病率。荟萃分析采用随机效应模型,计算各个研究的加权平均值(WMD)及95%的可信区间。研究结果荟萃分析显示,共有4项研究纳入本次临床荟萃分析。与安慰剂组相比,术前经静脉预防性应用8mg地塞米松并未对硬膜穿刺后头痛的发生率产生显著影响(BR 1.05；95% CI 0.46-2.38；P=0.91),结果存在显著的异质性(异质性χ2=20.20,I2=85%)。而荟萃分析术后24小时地塞米松并未对硬膜穿刺后头痛的影响,结果显示地塞米松组与安慰剂组亦无显著统计学差异,但地塞米松组有轻微增加硬膜穿刺后头痛发生率的趋势(RR 1.33；95% CI 0.40-4.46；P=0.65),此结果也存在显著的异质性(异质性χ2=10.48,I2:81%)。Egger检验显示本荟萃分析结果无发表偏倚(P=0.780)。研究结论本荟萃分析结果显示术前经静脉预防性应用8mg地塞米松并未对硬膜穿刺后头痛的发生率产生显著影响,反而可能增加了24小时内硬膜穿刺后头痛发生的趋势。将来纳入更多类似的试验研究以及更加客观的硬膜穿刺后头痛评价指标来验证本研究的结论。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R614

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