肿瘤微环境中白细胞介素33调节髓系来源抑制性细胞聚集和功能的机制研究

发布时间：2020-09-27 13:45

　　 肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞是下调机体抗肿瘤免疫应答、介导肿瘤免疫逃逸的主要参与者,并且严重制约着临床肿瘤免疫治疗的疗效。其中髓系来源抑制性细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs)作为近年来备受关注的一种免疫抑制性细胞亚群,广泛存在于各种类型的肿瘤中,并在肿瘤微环境中大量聚集,并以多种机制负向调控机体的抗肿瘤免疫应答。然而MDSC在肿瘤微环境中异常聚集和获得免疫抑制功能的调控机制至今未得到充分阐明。我们的研究表明,白细胞介素33 (Interleukin 33, IL-33)作为一种危险相关分子模式(Danger-Associated Molecular Pattern, DAMP),在小鼠的肿瘤组织和乳腺癌患者的癌组织中有着高水平的表达和分泌,而血清中的IL-33只以极低水平存在。同时我们检测到肿瘤浸润的MDSC表面高表达IL-33受体ST2,提示其可能受到IL-33的调控。接下来我们分析比较了ST2基因敲除(KO)和野生型(WT)荷瘤小鼠各器官中MDSC的比例,发现IL-33/ST2信号的缺失显著下调了MDSC在肿瘤微环境中的聚集,进一步研究发现IL-33能够诱导MDSC自分泌GM-CSF,进而维持MDSC在肿瘤组织中的存活并且抑制其凋亡,从而增强了MDSC在肿瘤微环境中的聚集。同时,IL-33可显著上调MDSC中发挥免疫抑制效应的关键分子--精氨酸酶1(arginase-1)的表达和酶活,进而促进了MDSC抑制T细胞增殖的能力。值得注意的是,我们的结果表明,由于IL-33只高表达于肿瘤局部,因此受到IL-33调控的主要是肿瘤浸润MDSC而非外周MDSC,这也在一定程度上揭示了肿瘤微环境调节MDSC功能的机制。我们进一步通过对小鼠MDSC的过继回输实验发现,MDSC中IL-33／ST2信号途径的缺失减弱了MDSC抑制抗肿瘤免疫应答、促进肿瘤生长的功能。最后我们检测到NF-κB和ERK是IL-33调节MDSC功能的关键性转录因子。本课题揭示了肿瘤微环境中IL-33调控MDSC聚集和功能的机制,为进一步阐明肿瘤免疫逃逸的机制提供了新的观点和视角,并有可能为靶向MDSC和IL-33的肿瘤免疫治疗方案提供新的思路和理论依据。
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2015
【中图分类】：R730.3
【文章目录】：
致谢
中文摘要
ABSTRACT
缩略词表
1 引言
2 材料和方法
    2.1 实验材料
    2.2 实验方法
3 实验结果
    3.1 IL-33在肿瘤微环境中的表达以及分泌
    3.2 IL-33受体ST2缺陷小鼠中MDSC在肿瘤微环境中的聚集受到抑制
    3.3 IL-33通过诱导MDSC自分泌GM-CSF,增强了MDSC的抗凋亡能力
    3.4 IL-33增强了MDSC中ARGINASE-1的表达
    3.5 ST2的缺失下调了肿瘤MDSC抑制T细胞增殖的能力
    3.6 IL-33不影响MDSC在体内诱导和趋化TREG的能力
    3.7 ST2的缺失减弱了MDSC促进肿瘤生长的能力
    3.8 NF-κB和ERK是IL-33调节MDSC功能的关键性转录因子
4 讨论
5. 总结
参考文献
综述
    参考文献
作者简介及在读期间所取得的科研成果


本文编号：2827953