HMGB1及其受体在绒毛膜羊膜炎相关早产中的意义

发布时间：2020-10-26 12:04

　　 目的:绒毛膜羊膜炎(Chorioamnionitis,CAM)是指病原体感染胎盘的绒毛膜和蜕膜而形成的炎症,是早产的一个重要危险因素和最常见的并发症。CAM分为临床绒毛膜羊膜炎和亚临床绒毛膜羊膜炎(Histological chorioamnionitis,HCA)。CAM临床征象常出现在宫内感染的晚期,大多数病例为亚临床感染,没有任何临床症状,只有实验室检查异常,需要胎盘病理检测确诊,称为HCA,又称隐匿性绒毛膜羊膜炎。HCA发生率高,约32~88%,后果严重,由感染导致的早产在临床占40%左右,而80%新生儿死亡是由于早产、严重感染和出生并发症所致。针对HCA,目前尚缺乏特异性、无创性实验室检查方法。警报素是一群结构多样且进化上并不相关的多功能内源性分子。警报素在细胞内执行各自的重要生物学功能,在感染、损伤等情况下可以被坏死的细胞被动释放到细胞外,也可以被受刺激的血细胞或上皮细胞等快速分泌到细胞外。而警报素一旦出现在细胞外,就可以作为内源性的危险信号活化天然免疫细胞,诱导炎症反应、激活创伤愈合、启动宿主防御。HMGB1是高度保守的、几乎存在于所有哺乳动物真核细胞中的非组蛋白的核蛋白。生理情况下HMGB1主要位于核内,起DNA伴侣的作用;当细胞损伤、死亡时,它可以被动释放到细胞外;当遇到感染等刺激时,天然免疫细胞则可以主动分泌HMGB1。HMGB1可以通过其受体Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)和晚期糖基化终产物受体(Receptor foradvanced glycation end products,RAGE)介导的急性炎症反应和慢性炎症反应参与早产的发生和发展。本人所在的科室前期已在CAM的发生、发展、预后等方面做了大量探索。本论文在此基础上深入研究HMGB1及其受体在HCA相关早产中的意义及其机制,以期探索HMGB1及其可溶性受体作为HCA相关早产和新生儿败血症的血清生物标志物的可行性,并尝试选择适合的指标建立相应的非侵入性产前诊断模型。最后,本研究还初步探索了HCA相关早产中血清HMGB1的来源,以期揭示HMGB1作为HCA相关早产血清生物标志物的分子机制和理论依据。方法:1.收集在中心妇产医院2014年3月-2015年3月期间产妇174例,其中足月产妇27例、早产产妇147例进行下列研究:(1)对所有患者的临床病理特征进行详细的统计分析;(2)于第一产程抽取肘静脉血;(3)ELISA方法检测产妇血清中HMGB1及其可溶性受体s TLR4、s RAGE浓度;(4)入组产妇产后胎盘组织均送病理检测并按病理类型分组。(5)分析血清HMGB1及其可溶性受体的水平与孕妇临床病理学资料以及绒毛膜羊膜炎的关系。2.入组的早产产妇与足月产妇生产后,对其新生儿是否发生新生儿早发型败血症进行跟踪研究,通过统计学分析,探讨孕妇血清警报素HMGB1及其可溶性受体水平与新生儿早发型败血症的关系。3.入组的早产产妇生产后,采集胎盘标本,固定、石蜡包埋、切片,应用免疫组织化学染色方法,探讨孕妇胎盘组织上皮细胞胞浆中HMGB1的表达与血清HMGB1水平及绒毛膜羊膜炎、早产的关系。结果:1.孕妇血清HMGB1及其可溶性受体作为预测HCA生物学指标的探讨(1)早产(PTL和PPROM)产妇临产血清HMGB1和s TLR4水平较足月产妇血清HMGB1和s TLR4水平显著升高,血清s RAGE水平无显著差异;(2)早产产妇,无论是PTL还是PPROM,一旦发生HCA,血清HMGB1和s TLR4水平较未发生HCA者显著升高,血清s RAGE水平无显著差异;(3)孕妇临产血清HMGB1和s TLR4水平呈正相关,HMGB1和s RAGE水平呈负相关;(4)Logistic回归分析HCA的危险因素结果显示,母体临产血清HMGB1浓度连同白细胞计数、CRP是HCA发生的危险因素。(5)包含HMGB1、白细胞计数、CRP以及常数项的模型预测HCA优于不含HMGB1的模型。2.孕妇血清HMGB1及其可溶性受体作为预测新生儿早发型败血症生物学指标的探讨(1)新生儿败血症组产妇产前血清HMGB1水平显著高于未发生新生儿败血症组,新生儿败血症组产妇产前血清s TLR4水平显著低于未发生新生儿败血症组。(2)Logistic回归分析新生儿早发型败血症的危险因素结果显示,HMGB1是新生儿早发型败血症的危险因素,s TLR4是新生儿早发型败血症的保护因素。(3)包含HMGB1、s TLR4以及常数项的模型显著优于仅包含CRP和常数项的模型,提示警报素及其可溶性受体是预测ENOS的非侵入模型的优秀候选指标。3.HCA孕妇血清HMGB1来源的探讨:(1)胎盘组织细胞核HMGB1的表达与HCA分期负相关,HCA分期越高则胎盘组织细胞核HMGB1的表达越低。(2)胎盘组织细胞浆HMGB1的表达与HCA分期正相关,HCA分期越高则胎盘组织细胞浆HMGB1的阳性表达越多。(3)胎盘组织细胞核HMGB1的表达与细胞浆HMGB1的表达呈负相关,细胞浆HMGB1阳性表达多出现于细胞核HMGB1低表达的标本。(4)细胞核HMGB1低表达组血清HMGB1水平显著高于细胞核HMGB1高表达组,血清s TLR4、s RAGE水平两组间无显著差异。(5)细胞浆HMGB1阴性组血清HMGB1、s TLR4水平显著低于细胞浆HMGB1阳性组,血清s RAGE水平两组间无显著差异。结论:1.HCA相关早产孕妇血清中HMGB1及其可溶性受体s TLR4水平升高,HMGB1及s TLR4可以作为预测HCA的血清学指标。2.孕妇产前血清HMGB1是新生儿早发型败血症的危险因素,s TLR4是新生儿早发型败血症的保护因素,孕妇血清HMGB1水平对新生儿早发型败血症的发生具有预测意义。3.HCA孕妇血清中HMGB1水平升高可能部分来源于胎盘组织细胞分泌的HMGB1。
【学位单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R714.21
【部分图文】：

具有统计学差异，PTL组和PPROM组血清HMGB1浓度都显著高于对照组，P<0.001，PPROM组血清HMGB1浓度显著高于PTL组血清HMGB1浓度，P=0.012，见图1.1。图1.1 对照组、PTL组和PPROM组孕妇血清HMGB1浓度差异PTL组和PPROM组血清HMGB1浓度都显著高于对照组，P<0.001，PPROM组血清HMGB1浓度显著高于PTL组血清HMGB1浓度，P=0.012按照上述统计方法分析孕妇血清sTLR4浓度，对照组：33.97.73 15.01 ng/ml，PTL组：45.64.65 11.57 ng/ml，PPROM组：48.09 12.82 ng/ml。两两比较，PTL组或PPROM组与对照组差异均有统计学显著性

组或PPROM组与对照组差异均有统计学显著性，两组产妇血清sTLR4水平都显著高于对照组，P<0.01；PTL组和PPROM组之间差异无统计学显著性，P=0.259，见图1.2。

sTLR4和sRAGE浓度。早产伴HCA组孕妇血清HMGB1浓度6.83 ± 2.21 ng/mL，早产不伴HCA组孕妇血清HMGB1浓度4.97 ± 1.23 ng/mL，早产伴HCA组孕妇血清HMGB1水平显著高于早产不伴HCA组，P<0.001，见图1.4。无HCA的早产患者血清sTLR4浓度45.00 11.19 ng/ml，伴HCA的早产患者血清sTLR4浓度51.01 13.52 ng/ml，早产伴HCA患血清sTLR4水平显著高于早产不伴HCA患者，P=0.004，见图1.5.无HCA的早产患者血清sRAGE浓度50.98 14.00 ng/ml，伴HCA的早产患者血清sRAGE浓度48.69 11.60 ng/ml，P=0.315，差异无统计学意义，见图1.6.图1.4早产伴HCA组和早产不伴HCA组孕妇血清HMGB1浓度差异早产伴HCA组孕妇血清HMGB1水平显著高于早产不伴HCA组
【参考文献】

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本文编号：2856973