p53诱导的长链非编码RNA TRMP调控细胞周期运转的作用及机制研究
发布时间：2020-12-02 10:57
肿瘤抑制因子p53在肿瘤的发生发展过程中扮演了重要的角色。不仅p53基因敲除小鼠对肿瘤非常易感,而且人类超过一半的肿瘤中p53基因发生了突变。作为一个重要的抑癌因子,p53可以响应多种不同的压力信号而被活化,这包括DNA损伤、氧化应激和促癌基因的持续激活,活化的p53通过诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡和细胞衰老等方式发挥其肿瘤抑制功能。长链非编码RNA（long noncoding RNA,lncRNA）是一类长度大于200个核苷酸且不具备蛋白质编码能力的RNA分子。尽管目前人们对于长链非编码RNA的了解程度不如蛋白质,但是越来越多的研究表明:长链非编码RNA不仅可以通过不同的机制调控基因的表达,而且它们和人类很多疾病息息相关,比如癌症和神经退行性疾病。在p53的功能研究中,人们不断发现并鉴定出受p53调控的特异性表达的长链非编码RNA,其中一些长链非编码RNA对p53信号通路具有重要的调控作用,然而更多的调控机制还有待进一步阐明。在本研究中,我们筛选并鉴定了一个新的受p53诱导表达的长链非编码RNA,由于它能够特异性调控p27的蛋白水平,我们将其命名为TRMP（TP53-responsi...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：103 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１?ｐ５３响应多种细胞压力信号并发挥抑癌功能（ＢｉｅｇｉｎｇＫＴｅｔａｌ．，２０１２）??当细胞受到各种压力应激时，比如ＤＮＡ损伤、营养缺乏或者致癌基因的持??
?第一章绪论???族成员还有ｐ６３?和尸７３。（Ｌａｍｂ?Ｐ?＆?Ｃｒａｗｆｏｒｄ?Ｌ．，１９８６；?Ｉｓｏｂｅ?Ｍ?ｅｔ?ａｌ．，１９８６）。??野生型ｐ５３蛋白由３９３个氣基酸组成，是一个分子量为５３?ｋＤａ的核内隣酸??化蛋白。ｐ５３蛋白的一级结构含有３个功能区域（图１．２）：?（１）?Ｎ端酸性区，包??含一个未折叠的酸性末端（１－４２位氨基酸残基）和一个脯氨酸富集区域（６１－９４??位氨基酸残基）；（２）中间疏水区（１０２－２９２位氨基酸残基）；（３）?Ｃ端碱性区，??包含一个相对较短的四聚体结构域（３２４－３５５位氨基酸残基）、一个Ｃ端调节性??结构域（３６３－３９３位氨基酸残基）以及一个核定位信号序列和三个出核信号序列??（Ｓｌｅｅ?ＥＡ?ｅｔ?ａｌ．，２００４；?Ｂｏｄｅ?ＡＭ?＆?Ｄｏｎｇ?Ｚ．，２００４；?Ｖｏｕｓｄｅｎ?ＫＨ?＆?Ｌｕ?Ｘ”?２００２）。其??中Ｎ端的未折叠酸性反式激活结构域（ＴＡＤ，?ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ｄｏｍａｉｎ）是ｐ５３的??转录激活功能所必须的，并且可以和其他转录因子相互作用。中间区是ＤＮＡＳ??合域，负责识别和结合特异性ＤＮＡ序列，这一区域的保守性是最强的。研宄表??明，绝大多数肿瘤中Ｐ５３的点突变发生在中间ＤＮＡ结合区，超过８０％的ｐ５３突??变集中在?１２６－３０６位氨基酸残基（Ｖｏｕｓｄｅｎ?ＫＨ?＆?Ｌｕ?Ｘ”?２００２；?Ｃｈｏ?Ｙ?ｅｔ?ａｌ．，１９９４）。??ｐ５３家族的其他成员中，ｐ６３、ｐ７３和ｐ５３具有高度同源性以及相似的一级结构分??区，尤其是在ＤＮＡ结合域中超过６０％的氨基酸是一致的（ＭｏｌｌＵＭ＆ＺａｉｋａＡ．，??２００１?），当
?第一章绪论???１．３）：?（Ｉ）ｐ５３－ＨＡＵＳＰ或Ｍｄｍ２－ＨＡＵＳＰ两者直接结合，且两种结合形式相互竞??争。（２）?ｐ５３－Ｍｄｍ２－ＨＡＵＳＰ组成三元复合体。总的来说，ｐ５３的稳定性调控网??络十分复杂且精细。??ａ?ＮＯＫＶＩＡＩ．?ＤＮＡ?ＤＡＭＡＧＥ??ＨＯＭＥＯＳＴＡＳＩＳ?ＯＸ?Ｉ?ＤＡＴ！?ＶＩ：?ＳＴＲＥＳＳ??．．．．??＞?ｊ?ｌＭＡＩ；ＳＦＪ??ｊ??ｍｍ??Ｍｄｍ２?丰?Ｍｄｍ２?ｊ??ｐ５３?＾?ｐＳ３?个??ｂ???１?＊????ｙ??ｗ?〇??图１．３?ｐ５３，?ＭＤＭ２和ＨＡＵＳＰ三者之间的两种调控模式（Ｂｒｏｏｋｓ?ＣＬ?ｅｔ?ａｌ．，２００７）??Ｏ??１．１．４?ｐ５３经典的抑癌功能及其机制??作为一个转录因子，Ｐ５３在各种压力应答中首先会被稳定并活化，然后结合??含有Ｐ５３结合位点的染色质区域，通常是下游靶基因的启动子，进而开启靶基因??的转录，最终发挥功能或产生效应（Ｓｕｌｌｉｖａｎ?ｅｔａｌ．，２０１８）。研宄人员利用生物信??息学发现人类基因组上存在超过４０００个ｐ５３潜在的结合位点。??大量的ｐ５３靶基因已经被人们鉴定出来，它们作为ｐ５３下游的效应因子发挥??着各种各样的功能。例如：ｐ２１是非常重要的细胞周期抑制因子；ＰＵＭＡ和Ｎｏｘａ??则是细胞凋亡的诱导因子。下面我们具体介绍ｐ５３经典的抑癌功能，包括诱导细??胞周期阻滞、细胞凋亡和细胞衰老。??６??
【参考文献】：
期刊论文
[1]长链非编码RNA的研究现状[J]. 堵晶晶,谭镇东,刘辰东,巫小倩,张培文,张顺华,朱砺. 中国生物工程杂志. 2016(09)
本文编号：2895196
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：103 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１?ｐ５３响应多种细胞压力信号并发挥抑癌功能（ＢｉｅｇｉｎｇＫＴｅｔａｌ．，２０１２）??当细胞受到各种压力应激时，比如ＤＮＡ损伤、营养缺乏或者致癌基因的持??
?第一章绪论???族成员还有ｐ６３?和尸７３。（Ｌａｍｂ?Ｐ?＆?Ｃｒａｗｆｏｒｄ?Ｌ．，１９８６；?Ｉｓｏｂｅ?Ｍ?ｅｔ?ａｌ．，１９８６）。??野生型ｐ５３蛋白由３９３个氣基酸组成，是一个分子量为５３?ｋＤａ的核内隣酸??化蛋白。ｐ５３蛋白的一级结构含有３个功能区域（图１．２）：?（１）?Ｎ端酸性区，包??含一个未折叠的酸性末端（１－４２位氨基酸残基）和一个脯氨酸富集区域（６１－９４??位氨基酸残基）；（２）中间疏水区（１０２－２９２位氨基酸残基）；（３）?Ｃ端碱性区，??包含一个相对较短的四聚体结构域（３２４－３５５位氨基酸残基）、一个Ｃ端调节性??结构域（３６３－３９３位氨基酸残基）以及一个核定位信号序列和三个出核信号序列??（Ｓｌｅｅ?ＥＡ?ｅｔ?ａｌ．，２００４；?Ｂｏｄｅ?ＡＭ?＆?Ｄｏｎｇ?Ｚ．，２００４；?Ｖｏｕｓｄｅｎ?ＫＨ?＆?Ｌｕ?Ｘ”?２００２）。其??中Ｎ端的未折叠酸性反式激活结构域（ＴＡＤ，?ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ｄｏｍａｉｎ）是ｐ５３的??转录激活功能所必须的，并且可以和其他转录因子相互作用。中间区是ＤＮＡＳ??合域，负责识别和结合特异性ＤＮＡ序列，这一区域的保守性是最强的。研宄表??明，绝大多数肿瘤中Ｐ５３的点突变发生在中间ＤＮＡ结合区，超过８０％的ｐ５３突??变集中在?１２６－３０６位氨基酸残基（Ｖｏｕｓｄｅｎ?ＫＨ?＆?Ｌｕ?Ｘ”?２００２；?Ｃｈｏ?Ｙ?ｅｔ?ａｌ．，１９９４）。??ｐ５３家族的其他成员中，ｐ６３、ｐ７３和ｐ５３具有高度同源性以及相似的一级结构分??区，尤其是在ＤＮＡ结合域中超过６０％的氨基酸是一致的（ＭｏｌｌＵＭ＆ＺａｉｋａＡ．，??２００１?），当
?第一章绪论???１．３）：?（Ｉ）ｐ５３－ＨＡＵＳＰ或Ｍｄｍ２－ＨＡＵＳＰ两者直接结合，且两种结合形式相互竞??争。（２）?ｐ５３－Ｍｄｍ２－ＨＡＵＳＰ组成三元复合体。总的来说，ｐ５３的稳定性调控网??络十分复杂且精细。??ａ?ＮＯＫＶＩＡＩ．?ＤＮＡ?ＤＡＭＡＧＥ??ＨＯＭＥＯＳＴＡＳＩＳ?ＯＸ?Ｉ?ＤＡＴ！?ＶＩ：?ＳＴＲＥＳＳ??．．．．??＞?ｊ?ｌＭＡＩ；ＳＦＪ??ｊ??ｍｍ??Ｍｄｍ２?丰?Ｍｄｍ２?ｊ??ｐ５３?＾?ｐＳ３?个??ｂ???１?＊????ｙ??ｗ?〇??图１．３?ｐ５３，?ＭＤＭ２和ＨＡＵＳＰ三者之间的两种调控模式（Ｂｒｏｏｋｓ?ＣＬ?ｅｔ?ａｌ．，２００７）??Ｏ??１．１．４?ｐ５３经典的抑癌功能及其机制??作为一个转录因子，Ｐ５３在各种压力应答中首先会被稳定并活化，然后结合??含有Ｐ５３结合位点的染色质区域，通常是下游靶基因的启动子，进而开启靶基因??的转录，最终发挥功能或产生效应（Ｓｕｌｌｉｖａｎ?ｅｔａｌ．，２０１８）。研宄人员利用生物信??息学发现人类基因组上存在超过４０００个ｐ５３潜在的结合位点。??大量的ｐ５３靶基因已经被人们鉴定出来，它们作为ｐ５３下游的效应因子发挥??着各种各样的功能。例如：ｐ２１是非常重要的细胞周期抑制因子；ＰＵＭＡ和Ｎｏｘａ??则是细胞凋亡的诱导因子。下面我们具体介绍ｐ５３经典的抑癌功能，包括诱导细??胞周期阻滞、细胞凋亡和细胞衰老。??６??
【参考文献】：
期刊论文
[1]长链非编码RNA的研究现状[J]. 堵晶晶,谭镇东,刘辰东,巫小倩,张培文,张顺华,朱砺. 中国生物工程杂志. 2016(09)
本文编号：2895196
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