REGγ缺失通过抑制TGF-β信号通路逆转未分化型甲状腺癌的分化并增强放射性碘治疗反应

发布时间：2020-12-11 19:58

　　未分化型甲状腺癌ATC,是由甲状腺滤泡细胞引起的临床上最具侵袭性的甲状腺恶性肿瘤,肿瘤细胞丧失原始滤泡细胞的生物学特征,其最显著的变化是去分化和无法进行碘131的放射性治疗,因此病人预后差,生存期短。至今为止,人们对未分化型甲状腺癌去分化的潜在机制了解甚微。在本研究中,我们发现蛋白酶体激活因子REGγ在人未分化型甲状腺癌ATC组织及细胞中高度表达,暗示了REGγ是一个促进ATC形成的因子。随后,PCR、Western Blot和IF实验均证实REGγ能够显著抑制ATC（SW1736和K18）细胞甲状腺特异性基因（NIS、Pax8、TTF1、Tg、TSHR和TPO）的表达,而REGγ敲低显著恢复甲状腺特定性基因的表达,说明REGγ能够影响ATC细胞的分化状态。细胞吸碘实验表明REGγ基因沉默显著提高了SW1736和K18细胞的放射碘的摄入;动物水平上,我们建立了未分化型甲状腺癌异种移植小鼠模型,并进行了SW1736和K18细胞的放射性碘131的治疗实验,结果表明无论对于SW1736细胞还是K18细胞建立的移植瘤模型,REGγ缺失后放射性碘131的治疗效果都得到明显的提高。这些结果表明RE... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

碘化钠共转运体(NIS)将碘化物转运到甲状腺细胞中的图解[24]

现有文献报道,REGγ在甲状腺癌中高表达[39,40],而REGγ又能够影响肿瘤的发生发展。这都提示了我们,REGγ很可能会在未分化型甲状腺癌的发生发展中具有重要作用。1.3 TGF-β(转化生长因子-β)信号通路

TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3这三种亚型被编码为大型前体,其通过内肽酶弗林蛋白酶进行蛋白水解消化,产生两种组装成二聚体的产物,一种是潜伏相关肽(LAP),来自N-末端区域的二聚体,另一种是成熟的TGF-β,来自C末端部分的二聚体。TGF-β的一个共同特征是其N-末端部分(LAP)与成熟TGF-β维持非共价结合,形成一个小的潜在复合物[46,47]。小的潜在复合物与称为潜在TGF-β结合蛋白(LTBP)的大蛋白质通过二硫键形成大的潜在复合物,用于靶向输出到细胞外基质(ECM)[48,49]。为了使TGF-β与其受体结合,必须除去潜在的复合物,以使TGF-β中的受体结合位点不被LAP掩盖。潜在的TGF-β被几种因子切割,包括蛋白酶、血小板反应蛋白、活性氧(ROS)和整合素(图1.3)。TGF-β家族蛋白质被分泌后起同二聚体或异二聚体的作用,并且被成熟的、完全加工的多肽中的七个半胱氨酸的特征间隔所识别[53]。其中,TGF-β1同型二聚体被视为原型,因为它是第一个通过互补DNA克隆进行生物化学表征和定义的TGF-β家族蛋白[54,55],它也是第一个作为实验用纯化蛋白容易获得的产物[54,55],因此,科研工作者们对TGF-β1已经进行了最广泛的研究。


本文编号：2911136