吉西他滨增强肺癌免疫原性和NK细胞活性的研究

发布时间：2020-12-14 23:31

　　研究背景肺癌是常见的恶性肿瘤之一。吉西他滨（gemcitabine,GEM）可以抑制DNA合成,其抗肿瘤活性已在临床上得到成功证实。GEM与顺铂（cisplatin,CDDP）的联合治疗,作为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的一线化疗方案,在临床疗效、疾病进展和生存率方面均优于单用CDDP方案。虽然GEM可以有效杀死癌细胞,但许多患者在经历常规疗程化疗后仍面临癌症复发的风险。化疗药物存在多种免疫机制。因此,预防癌症复发最有效的策略可能是调动和刺激免疫系统对抗肿瘤细胞的作用。肿瘤免疫原性的定义是通过各种途径诱导肿瘤产生免疫反应以阻止其生长。在某些抗癌治疗过程中,死亡的肿瘤细胞会释放出免疫调节因子或损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns,DAMPs）。这些作为“危险信号”,增加了肿瘤细胞的免疫原性。高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein,HMGB1）作为内源性危险信号,招募树突状细胞（dendritic cells,DCs）与Toll样受体4（... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：128 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

NKs的生物学功能(Vivier E et al.,2011)

免疫系统在肿瘤的发展过程中扮演着双重角色:一方面可以消除肿瘤细胞,抑制肿瘤生长;另一方面通过支持慢性炎症,形成肿瘤免疫原性,选择逃避免疫监视的肿瘤细胞而促进肿瘤的进展[108,109]。免疫系统促进或抑制肿瘤生长中的作用被称为肿瘤免疫编辑,包括三个阶段:清除(elimination)、平衡(equilibrium)和逃逸(escape)(图2.2)[110]。清除阶段:固有免疫和适应性免疫协同作用,免疫细胞如NKs、DCs和T细胞主动识别和清除此阶段新形成的免疫原性肿瘤细胞[13]。平衡阶段:在清除阶段未被破坏的少数变异细胞可进入平衡阶段,其生长受到免疫原性机制阻碍[108]。逃逸阶段:当肿瘤逃避免疫识别或破坏,它们从平衡阶段发展到逃逸阶段,症状开始明显。由于免疫选择的压力,免疫抑制增强或免疫系统恶化,可发生肿瘤逃逸[108]。肿瘤产生细胞因子和生长因子逃避免疫监视,募集Tregs和MDSCs,诱导免疫抑制状态[111]。肿瘤免疫原性低下可使肿瘤免疫逃逸。肿瘤细胞可以表达抗原,但这些抗原无法与耐受的自我抗原区分[112]。肿瘤可以通过滋养免疫抑制性TME来逃避免疫消除。这个由癌细胞、基质细胞和其它炎性细胞组成的微环境可以通过以下受体上调抑制性T细胞:PD-1、CTLA-4、LAG-3以及TIM-3。这在生理上起到限制抗原接触后免疫系统过度刺激的作用[109,113]。

免疫荧光是一种技术,通过将细胞特征或结构连接到分子上,使其在特定波长的激发光刺激下发光,从而实现细胞特征或结构的可视化[206]。为了研究GEM能否引起LLC细胞CRT的膜表达以及HMGB1的暴露,本研究用GEM刺激LLC细胞,采用免疫荧光的方法检测CRT的细胞膜表达和细胞核HMGB1暴露。Mtx作为阳性对照。免疫荧光结果提示GEM刺激后使小鼠肺癌细胞LLC细胞的CRT的膜表达和细胞核HMGB1暴露增加(图4.1A)。低浓度的GEM刺激LLC细胞可以产生更多的CRT或HMGB1荧光阳性细胞的个数以及CRT、HMGB1阳性细胞占视野中细胞总数的百分比(图4.1B)。本研究的实验体系下没有观察到CDDP能引起LLC细胞CRT的膜表达和HMGB1暴露(图4.1A-B)。4.1.1.2低剂量GEM增加A549细胞CRT膜表达,HMGB1暴露

【参考文献】：
期刊论文
[1]Future of anti-PD-1/PD-L1 applications: Combinations with other therapeutic regimens[J]. Mengjia Song,Xinfeng Chen,Liping Wang,Yi Zhang.  Chinese Journal of Cancer Research. 2018(02)



本文编号：2917210