HIV-1病毒Nef蛋白抑制剂的筛选及其作用机制研究

发布时间：2020-12-21 22:02

　　研究目的艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一种慢性传染病,主要传播途径包括血液接触,母婴传播和性传播三种,因其具有致命性,且尚无彻底治愈药物的特点,成为威胁人类健康的主要疾病之一。艾滋病未能得以根治的主要原因是有病毒储藏库的存在。目前的联合抗逆转录病毒治疗方法（cART）主要靶向艾滋病毒编码蛋白中的三种酶活性蛋白。但15种HIV编码蛋白中还有许多潜在的病毒机制及可能的药物靶点仍未得到充分研究。为了清除HIV-1的病毒储藏库,已经开发出各种治疗策略,其中包括“HIV-1病毒储藏库的震和杀”（“shock and kill”）。“shock and kill”研究的关键问题之一是如何修复HIV-1感染受损的免疫系统,恢复宿主的免疫监控,以达到清除病毒的效果。长期以来HIV-1的Nef蛋白可以通过介导细胞表面MHC-I的下调,帮助HIV-1逃避免疫系统的监控。寻找一种新型的特异性拮抗Nef下调MHC-1的抗病毒药物具有重大的学术价值和应用价值。本研究试图从FDA批准已经在临床上使用的化合物库中希望筛选一个能够特异性拮抗Nef蛋白的抗病毒药物,从而恢复细胞表面的MHC-I的表达,增... 

【文章来源】：广州医科大学广东省

【文章页数】：117 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

世界卫生组织区域艾滋病毒感染者分布图

HIV的基因组为单链RNA,全长约9.7Kb,包括9个开放性读码框,可产生15种编码蛋白。病毒基因组包括:两端序列相同但不转录的LTR(long terminal repeat)序列;gag,pol及env三个逆转录病毒共有的主要结构基因;tat与rev两个HIV特有的调节基因;vif,nef,vpr,vpu,vpx等附属基因[4]。Nef蛋白是除了Tat蛋白之外功能最多的病毒编码蛋白。HIV的Gag和Pol更进一步被蛋白酶水解为:基质蛋白(matrix,MA,p17)、衣壳蛋白(capsid,CA,p24)、核衣壳蛋白(nucleocapsid,NC,p7)、p6蛋白、以及蛋白酶(PR)、逆转录酶(RT)、整合酶(IN)这三种重要的酶活性蛋白。Env被宿主蛋白酶水解为Gp120(SU)和Gp41(TM)两种糖蛋白(图1.2)[5,6]。HIV病毒颗粒包含两个相同拷贝的单链RNA基因组,位于一个圆锥形的衣壳内,衣壳被来源于宿主细胞原生质膜的病毒包膜包围,包膜中含有病毒包膜蛋白。HIV-1核衣壳蛋白p7与RNA紧密结合,保护其不被核酸酶消化。这个病毒核心还包含逆转录酶、整合酶和蛋白酶。整个复合体被衣壳蛋白(p24)包围。衣壳周围有一种豆蔻酰化基质蛋白(p17)[7]。同样包裹在病毒粒子内的还有少量的Vif、Vpr和Nef蛋白(图1.1)。在包膜脂质双分子层中嵌入了容易导致HIV-1突变的病毒包膜糖蛋白:外表面糖蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)[8]。

HIV病毒颗粒包含两个相同拷贝的单链RNA基因组,位于一个圆锥形的衣壳内,衣壳被来源于宿主细胞原生质膜的病毒包膜包围,包膜中含有病毒包膜蛋白。HIV-1核衣壳蛋白p7与RNA紧密结合,保护其不被核酸酶消化。这个病毒核心还包含逆转录酶、整合酶和蛋白酶。整个复合体被衣壳蛋白(p24)包围。衣壳周围有一种豆蔻酰化基质蛋白(p17)[7]。同样包裹在病毒粒子内的还有少量的Vif、Vpr和Nef蛋白(图1.1)。在包膜脂质双分子层中嵌入了容易导致HIV-1突变的病毒包膜糖蛋白:外表面糖蛋白(gp120)和跨膜糖蛋白(gp41)[8]。与所有其他逆转录病毒一样,HIV-1编码蛋白是保守的,包括结构蛋白和酶活性蛋白,有些是慢病毒特有的,并且与免疫缺陷有关,从而间接地促进了关联癌症的发展。有研究表明,一些HIV-1编码的蛋白质可能通过其他不依赖于免疫缺陷的间接机制促进癌症[9]。


本文编号：2930582