抑制自噬诱导肿瘤相关巨噬细胞复极化和增强喉癌细胞对顺铂的化学敏感性
发布时间：2020-12-24 07:03
研究背景:肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中的主要细胞组成部分和关键调控者,TAMs参与喉癌等肿瘤的生长,血管生成和淋巴管生成,肿瘤侵袭,转移和免疫抑制等过程。在过去的十年中,研究发现TAMs也可以促进化疗耐药性。化疗药物诸如紫杉醇和顺铂可以损伤肿瘤细胞有丝分裂过程并诱导肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞的死亡将刺激TAMs扩增并募集其循环前体细胞,而增殖的TAMs将分泌细胞因子以促进肿瘤干细胞的增殖和抑制肿瘤细胞凋亡。研究表明,在结肠癌,胰腺癌和乳腺癌中,靶向TAMs可以抑制肿瘤进展并提高化疗效果。巨噬细胞是具有高度表型分化和功能异质性的免疫细胞,根据巨噬细胞活化后的不同表型,主要分为两个亚型,即1型巨噬细胞（M1）和2型巨噬细胞（M2）。M1和M2作为被彻底极化的活化巨噬细胞,是两个对立的极端状态,M1巨噬细胞是处于“经典的”活化状态,具有促炎和抑肿瘤的作用;而M2巨噬细胞是处于“可选择性”活化状态,具有抗炎和促肿瘤作用。肿瘤组织中巨噬细胞亚型的组成决定了 TAMs是抑肿瘤还是促肿瘤。在许多癌症类型中,M2巨噬细胞在TAMs中占主导地位,TAMs主要起着促进肿瘤的作用。因此,将TAMs...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：117 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１巨噬细胞亚群及相关的分子［１５］??Ｍｌ和Ｍ２巨噬细胞术语的起源
?山东大学博士学位论文???Ｄｅａｔｈ??ａ??ＣＣＲ２?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ???Ｉ???Ｍｗｉｏｃｙｔｅ?ｙ??ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ?／??Ｔｒａｎｓｉｔ?ｖｉａ?Ｓｅｅｄｉｎｇ?．?Ｍａｔｉｗａｔｉｏｎ?ｋ?ａ?／??Ｅｇｒ？ｓ？??ｂ??Ｌｙ６Ｃ?Ｌｙ６Ｑ?Ｃｘ３ＣＲＴ??ＣＤＨｂ＾Ｓｌｋ＾?ＣＤ１，ｂ＞ｙＮＵ??〇—＾?＾??ＣＤ１１ｂ?Ｍ／８０ｔ?ＭＨＣｌＩｔ?ＦＶ８０?ＭＨＣＨ??图１．２单核细胞分化为巨噬细胞的发育调控［４６］??在非可控性炎症中，比如癌症，炎性自身免疫性疾病或长期炎症感染，刺激??物持续存在，持续驱动单核细胞募集到达炎症部位，并增加输出骨髓细胞的数量。??例如，实体瘤具有来自血液单核细胞连续不断的供给以维持肿瘤内大量的巨噬细??胞群体［４７］。在非可控性炎症中，巨噬细胞极化具有什么特征呢，与可控性炎症??相比，这个问题更加难以系统性地回答。首先，非可控性炎症过程会持续数月至??数年甚至数十年，巨噬细胞在这么长的时间范围内都会对收到的任何激活信号做??出反应。在癌症中，单核细胞被募集到肿瘤床取决于ＣＣＬ２－ＣＣＲ２，?—旦单核细??胞进入肿瘤内部，Ｌｙ６Ｃ阳性细胞发育为成熟的巨噬细胞是一个动态变化的过??程，因为在肿瘤生长和缺氧及重塑过程中，巨噬细胞不断经历死亡并被新的单核??细胞取代。巨噬细胞在不同肿瘤中的极化现象似乎很复杂，有时更趋向于Ｍ２表??型极化，但又存在与Ｍｌ相关的基因表达。其他免疫细胞的募集也会导致巨噬细??胞极化的动态变化，因此很难在非可控性炎症中评估巨噬细胞的极化。为了帮助??解决这种动态变化带来的复杂性，于是开发了详细的排序方案，
ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ／ｓｐｅｃｔｒａｌ?ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ??＜?？??ｄ?Ｍ２?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ?ｂ?Ｍｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ??ＮＬＲ?ａｇｏｎｉｓｔｓ?ＴＮＦ??ＩＬ－４?Ａ?ＩＬ－１３?ＴＬＲ?ａｇｏｎｉｓｔｓ?Ａ?ＩＦＮ－ｙ??ｙｖ?＿＿??＼?／?ＴＯＦＲ１?＼??／?灘勝４?＼?ｍｔＲ２１?Ｚｉ?／?＾?＼??／?祕?ｌ〇ｗ?＼?ｌ＿?／?ｍＴ〇Ｒ：〇ｎ?＼??／?ＫＬＦ４?ＪｕｎＢ?ＡＫＴ１?＼?／?ｍ６?ＡＫＴ２?＼??图１．３外源性和内源性因素控制巨噬细胞极化［４６］??１．３巨噬细胞与肿瘤??１．３．?１巨噬细胞在癌症中的起源和作用??在实体瘤中，巨噬细胞占据了肿瘤体积的５０％左右，是肿瘤微环境中主要??的免疫细胞群体。ＴＡＭｓ主要来自循环的前体单核细胞，但驻留巨噬细胞最初可??能就存在于组织中，后来在肿瘤组织中继续发展［４７］。成人单核细胞的起源与??骨髓祖细胞相关，后者依赖于Ｍ－ＣＳＦ?（ＣＳＦ－１）而分化成巨噬细胞。在由趋化因??子（如ＣＣＬ２）?，?ＣＳＦ－１，细胞因子或补体成分（Ｃ５ａ）介导的特异性信号转导作??用下，炎症性单核细胞被快速募集到肿瘤生长部位。相反地，起源于胚胎前体细??胞的驻留巨噬细胞在早期就己经迁徙到了外围组织中。Ｆｒａｎｋｌｉｎ等人的研究表明??在乳腺癌的小鼠模型中驻留ＴＡＭｓ的去除并不会影响肿瘤的生长，而后来被募集??到肿瘤部位的ＴＡＭｓ的去除（起源于循环的前体单核细胞）则抑制了肿瘤的生长，??达到了很好的肿瘤治疗效果［５７］。在某些类型的肿瘤中，ＴＡＭｓ的起源是有争议??的：例如，在脑瘤中，可能是由于血脑屏障的存在，大
【参考文献】：
期刊论文
[1]Class A scavenger receptor activation inhibits endoplasmic reticulum stress-induced autophagy in macrophage[J]. Hanpeng Huang,Xiaoyu Li,Yan Zhuang,Nan Li,Xudong Zhu,Jin Hu,Jingjing Ben,Qing Yang,Hui Bai,Qi Chen. The Journal of Biomedical Research. 2014(03)
[2]Clinical significance of tumor-associated macrophage infiltration in supraglottic laryngeal carcinoma[J]. Nakashima Tadashi. 癌症. 2011(04)
[3]Hsp90 regulates processing of NF-κB2 p100 involving protection of NF-κB-inducing kinase （NIK） from autophagy-mediated degradation[J]. Guoliang QingPengrong YanZhaoxia Qu;Hudan LiuGutian Xiao, Department of Cell Biology and Neuroscience, Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ 08854, USA. Cell Research. 2007(06)
本文编号：2935212
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：117 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１巨噬细胞亚群及相关的分子［１５］??Ｍｌ和Ｍ２巨噬细胞术语的起源
?山东大学博士学位论文???Ｄｅａｔｈ??ａ??ＣＣＲ２?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ???Ｉ???Ｍｗｉｏｃｙｔｅ?ｙ??ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ?／??Ｔｒａｎｓｉｔ?ｖｉａ?Ｓｅｅｄｉｎｇ?．?Ｍａｔｉｗａｔｉｏｎ?ｋ?ａ?／??Ｅｇｒ？ｓ？??ｂ??Ｌｙ６Ｃ?Ｌｙ６Ｑ?Ｃｘ３ＣＲＴ??ＣＤＨｂ＾Ｓｌｋ＾?ＣＤ１，ｂ＞ｙＮＵ??〇—＾?＾??ＣＤ１１ｂ?Ｍ／８０ｔ?ＭＨＣｌＩｔ?ＦＶ８０?ＭＨＣＨ??图１．２单核细胞分化为巨噬细胞的发育调控［４６］??在非可控性炎症中，比如癌症，炎性自身免疫性疾病或长期炎症感染，刺激??物持续存在，持续驱动单核细胞募集到达炎症部位，并增加输出骨髓细胞的数量。??例如，实体瘤具有来自血液单核细胞连续不断的供给以维持肿瘤内大量的巨噬细??胞群体［４７］。在非可控性炎症中，巨噬细胞极化具有什么特征呢，与可控性炎症??相比，这个问题更加难以系统性地回答。首先，非可控性炎症过程会持续数月至??数年甚至数十年，巨噬细胞在这么长的时间范围内都会对收到的任何激活信号做??出反应。在癌症中，单核细胞被募集到肿瘤床取决于ＣＣＬ２－ＣＣＲ２，?—旦单核细??胞进入肿瘤内部，Ｌｙ６Ｃ阳性细胞发育为成熟的巨噬细胞是一个动态变化的过??程，因为在肿瘤生长和缺氧及重塑过程中，巨噬细胞不断经历死亡并被新的单核??细胞取代。巨噬细胞在不同肿瘤中的极化现象似乎很复杂，有时更趋向于Ｍ２表??型极化，但又存在与Ｍｌ相关的基因表达。其他免疫细胞的募集也会导致巨噬细??胞极化的动态变化，因此很难在非可控性炎症中评估巨噬细胞的极化。为了帮助??解决这种动态变化带来的复杂性，于是开发了详细的排序方案，
ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ／ｓｐｅｃｔｒａｌ?ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ??＜?？??ｄ?Ｍ２?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ?ｂ?Ｍｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ??ＮＬＲ?ａｇｏｎｉｓｔｓ?ＴＮＦ??ＩＬ－４?Ａ?ＩＬ－１３?ＴＬＲ?ａｇｏｎｉｓｔｓ?Ａ?ＩＦＮ－ｙ??ｙｖ?＿＿??＼?／?ＴＯＦＲ１?＼??／?灘勝４?＼?ｍｔＲ２１?Ｚｉ?／?＾?＼??／?祕?ｌ〇ｗ?＼?ｌ＿?／?ｍＴ〇Ｒ：〇ｎ?＼??／?ＫＬＦ４?ＪｕｎＢ?ＡＫＴ１?＼?／?ｍ６?ＡＫＴ２?＼??图１．３外源性和内源性因素控制巨噬细胞极化［４６］??１．３巨噬细胞与肿瘤??１．３．?１巨噬细胞在癌症中的起源和作用??在实体瘤中，巨噬细胞占据了肿瘤体积的５０％左右，是肿瘤微环境中主要??的免疫细胞群体。ＴＡＭｓ主要来自循环的前体单核细胞，但驻留巨噬细胞最初可??能就存在于组织中，后来在肿瘤组织中继续发展［４７］。成人单核细胞的起源与??骨髓祖细胞相关，后者依赖于Ｍ－ＣＳＦ?（ＣＳＦ－１）而分化成巨噬细胞。在由趋化因??子（如ＣＣＬ２）?，?ＣＳＦ－１，细胞因子或补体成分（Ｃ５ａ）介导的特异性信号转导作??用下，炎症性单核细胞被快速募集到肿瘤生长部位。相反地，起源于胚胎前体细??胞的驻留巨噬细胞在早期就己经迁徙到了外围组织中。Ｆｒａｎｋｌｉｎ等人的研究表明??在乳腺癌的小鼠模型中驻留ＴＡＭｓ的去除并不会影响肿瘤的生长，而后来被募集??到肿瘤部位的ＴＡＭｓ的去除（起源于循环的前体单核细胞）则抑制了肿瘤的生长，??达到了很好的肿瘤治疗效果［５７］。在某些类型的肿瘤中，ＴＡＭｓ的起源是有争议??的：例如，在脑瘤中，可能是由于血脑屏障的存在，大
【参考文献】：
期刊论文
[1]Class A scavenger receptor activation inhibits endoplasmic reticulum stress-induced autophagy in macrophage[J]. Hanpeng Huang,Xiaoyu Li,Yan Zhuang,Nan Li,Xudong Zhu,Jin Hu,Jingjing Ben,Qing Yang,Hui Bai,Qi Chen. The Journal of Biomedical Research. 2014(03)
[2]Clinical significance of tumor-associated macrophage infiltration in supraglottic laryngeal carcinoma[J]. Nakashima Tadashi. 癌症. 2011(04)
[3]Hsp90 regulates processing of NF-κB2 p100 involving protection of NF-κB-inducing kinase （NIK） from autophagy-mediated degradation[J]. Guoliang QingPengrong YanZhaoxia Qu;Hudan LiuGutian Xiao, Department of Cell Biology and Neuroscience, Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ 08854, USA. Cell Research. 2007(06)
本文编号：2935212
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