PADMAL变异型的致病基因验证以及SMEK1在中枢神经损伤中的病理机制研究
发布时间：2021-01-18 15:19
第一部分COL4A1突变导致遗传性脑小血管病PADMAL的研究研究背景常染色体显性遗传微血管病变伴桥脑及脑白质病变（Pontine autosomal dominant microangiopathy and leukoencephalopathy,PADMAL）是一类 COL4A13’端非转录区突变引起的脑小血管病。PADMAL的遗传特质与其他脑小血管病如常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL）、脑视网膜血管病变（Retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy,RVCL）完全不同,作为COL4A1相关脑小血管病,PADMAL与COL4A1转录区突变所致疾病的表现也不相同,但其与瑞典遗传性多发性梗死性痴呆（hereditary multi-infarct dementia,hMID）在临床表现及遗传基因方面有较多相似性。PADMA...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：218 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图２．先证者（ＥＩ８）的核磁共振成像??Ｆｉｇｕｒｅ．２?ＭＲ?ｉｍａｇｅｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｐｒｏｂａｎｄ?（ＩＩＩ８）．??３８??
山东大学博士学位论文??图３．先证者哥哥ＯＥ４）的核磁共振成像??Ｆｉｇｕｒｅ．３?ＭＲ?ｉｍａｇｅｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｂｒｏｔｈｅｒ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｐｒｏｂａｎｄ?（ＩＩＩ４）?ａｔ?４８－ｙｅａｒｓ－ｏｌｄ．??Ｔ２?ｗｅｉｇｈｔｅｄ?ａｎｄ?Ｆｌａｉｒ?ｉｍａｇｅｓ?ｓｈｏｗｉｎｇ?ｍｕｌｔｉｐｌｅ?ｌａｃｕｎａｓ?ａｎｄ?ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍ?ｏｒ?ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ??ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ?ｌｅｓｉｏｎｓ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｐｏｎｓ，?ｗｈｉｔｅ?ｍａｔｔｅｒ?ａｎｄ?ｃｅｒｖｉｃａｌ?ｓｐｉｎａｌ?ｃｏｒｄ?（ａｒｒｏｗｓ）?ｗｉｔｈ??ｎｏｒｍａｌ?ｂｒａｉｎ?ＭＲＡ?（Ａ－Ｃ）．?Ｂｒａｉｎ?ＳＷＩ?ｓｈｏｗｉｎｇ?ｎｏ?ＭＣＢ?（Ｂ）．??ｍ??图４．家系无症状患者颅脑核磁共振成像??Ｆｉｇｕｒｅ．４?ＭＲ?ｉｍａｇｅｓ?ｏｆ?ａ?ｙｏｕｎｇ?ｍｕｔａｔｉｏｎ?ｃａｒｒｉｅｒ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｐｅｄｉｇｒｅｅ．??Ｔ２－ｗｅｉｇｈｔｅｄ?ａｎｄ?ｆｌｕｉｄ?ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ?ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ?ｒｅｃｏｖｅｒｙ?（ＦＬＡＩＲ）?ｉｍａｇｅ?ｓｈｏｗｉｎｇ?ｈｉｇｈ??ｓｉｇｎａｌｓ?（ａｒｒｏｗ）?ｉｎ?ｂａｓａｌ?ｇａｎｇｌｉａ?（Ａ?ａｎｄ?Ｂ）．??皮肤活检??皮肤活检组织在电镜下可见基底膜呈层状增厚，边界模糊不清，皮肤小血??管管腔变窄。内皮细胞与血管平滑肌细胞之间有大量低电子密度的细胞外基??质，并且可见纤维沉积。纤维沉积范围不断扩大，破坏了血管平滑肌细胞之间??的结构。此外，患者的皮肤活检组织中未见ＣＡＤＡＳＩＬ中典型的嗜锇颗粒沉积??（图?５）。??４０??
山东大学博士学位论文??二聚体）装配到微管末端时，水解能力即可被激活５７?（图７）。??ａ?－?Ｅｎｄ?＋?Ｅｎｄ?＾?Ｒ??［ｆ?Ｉｆ?［ｊ?Ｈ?Ｈ?Ｈ?Ｉ?ｆｆｉ．ａ??ｂ??Ｒｅｓｃｕｅ??图６微管的解聚与复苏??（ａ）微管的ａ和ｐ亚基形成的二聚体收尾连接构成微管；（ｂ）自中心体发出的??微管经历解聚（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）和复苏（ｒｅｓｃｕｅ）??；德??１?Ｄｏｃｋｉｎｇ??Ｉ?Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ??图７微管解聚过程中的ＧＴＰ循环??（ａ）?ｃｘ亚基与（３亚基的原子结构；（ｂ）与二聚体中的ａ亚基直接结合后，ｐ亚??基获得水解ＧＴＰ的能力??（摘自?ＮＡＴＵＲＥ，?Ｖｏｌ．?４２２，１７?Ａｐｒｉｌ?２００３）??去酿氨酸化、乙酰化及多聚酰胺化是三种参与微管稳定性调节的蛋白修饰??方式，这三种修饰均由相应的酶催化介导。去酪氨酸化是去除碳端ａ亚基上的??酪氨酸残基，乙酰化是将一个乙酰基团连接至ａ亚基上，多聚酰胺化则是连接??４６??
本文编号：2985177
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
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【部分图文】：
图２．先证者（ＥＩ８）的核磁共振成像??Ｆｉｇｕｒｅ．２?ＭＲ?ｉｍａｇｅｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｐｒｏｂａｎｄ?（ＩＩＩ８）．??３８??
山东大学博士学位论文??图３．先证者哥哥ＯＥ４）的核磁共振成像??Ｆｉｇｕｒｅ．３?ＭＲ?ｉｍａｇｅｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｂｒｏｔｈｅｒ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｐｒｏｂａｎｄ?（ＩＩＩ４）?ａｔ?４８－ｙｅａｒｓ－ｏｌｄ．??Ｔ２?ｗｅｉｇｈｔｅｄ?ａｎｄ?Ｆｌａｉｒ?ｉｍａｇｅｓ?ｓｈｏｗｉｎｇ?ｍｕｌｔｉｐｌｅ?ｌａｃｕｎａｓ?ａｎｄ?ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍ?ｏｒ?ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ??ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ?ｌｅｓｉｏｎｓ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｐｏｎｓ，?ｗｈｉｔｅ?ｍａｔｔｅｒ?ａｎｄ?ｃｅｒｖｉｃａｌ?ｓｐｉｎａｌ?ｃｏｒｄ?（ａｒｒｏｗｓ）?ｗｉｔｈ??ｎｏｒｍａｌ?ｂｒａｉｎ?ＭＲＡ?（Ａ－Ｃ）．?Ｂｒａｉｎ?ＳＷＩ?ｓｈｏｗｉｎｇ?ｎｏ?ＭＣＢ?（Ｂ）．??ｍ??图４．家系无症状患者颅脑核磁共振成像??Ｆｉｇｕｒｅ．４?ＭＲ?ｉｍａｇｅｓ?ｏｆ?ａ?ｙｏｕｎｇ?ｍｕｔａｔｉｏｎ?ｃａｒｒｉｅｒ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｐｅｄｉｇｒｅｅ．??Ｔ２－ｗｅｉｇｈｔｅｄ?ａｎｄ?ｆｌｕｉｄ?ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ?ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ?ｒｅｃｏｖｅｒｙ?（ＦＬＡＩＲ）?ｉｍａｇｅ?ｓｈｏｗｉｎｇ?ｈｉｇｈ??ｓｉｇｎａｌｓ?（ａｒｒｏｗ）?ｉｎ?ｂａｓａｌ?ｇａｎｇｌｉａ?（Ａ?ａｎｄ?Ｂ）．??皮肤活检??皮肤活检组织在电镜下可见基底膜呈层状增厚，边界模糊不清，皮肤小血??管管腔变窄。内皮细胞与血管平滑肌细胞之间有大量低电子密度的细胞外基??质，并且可见纤维沉积。纤维沉积范围不断扩大，破坏了血管平滑肌细胞之间??的结构。此外，患者的皮肤活检组织中未见ＣＡＤＡＳＩＬ中典型的嗜锇颗粒沉积??（图?５）。??４０??
山东大学博士学位论文??二聚体）装配到微管末端时，水解能力即可被激活５７?（图７）。??ａ?－?Ｅｎｄ?＋?Ｅｎｄ?＾?Ｒ??［ｆ?Ｉｆ?［ｊ?Ｈ?Ｈ?Ｈ?Ｉ?ｆｆｉ．ａ??ｂ??Ｒｅｓｃｕｅ??图６微管的解聚与复苏??（ａ）微管的ａ和ｐ亚基形成的二聚体收尾连接构成微管；（ｂ）自中心体发出的??微管经历解聚（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）和复苏（ｒｅｓｃｕｅ）??；德??１?Ｄｏｃｋｉｎｇ??Ｉ?Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ??图７微管解聚过程中的ＧＴＰ循环??（ａ）?ｃｘ亚基与（３亚基的原子结构；（ｂ）与二聚体中的ａ亚基直接结合后，ｐ亚??基获得水解ＧＴＰ的能力??（摘自?ＮＡＴＵＲＥ，?Ｖｏｌ．?４２２，１７?Ａｐｒｉｌ?２００３）??去酿氨酸化、乙酰化及多聚酰胺化是三种参与微管稳定性调节的蛋白修饰??方式，这三种修饰均由相应的酶催化介导。去酪氨酸化是去除碳端ａ亚基上的??酪氨酸残基，乙酰化是将一个乙酰基团连接至ａ亚基上，多聚酰胺化则是连接??４６??
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