YB-1表达对乳腺癌细胞生长、侵袭和耐药的影响
发布时间：2021-01-29 14:29
背景与目的:乳腺癌是威胁女性健康的常见肿瘤之一,欧美国家高发,亚洲发病率虽低但却逐年上升。尽管现在我们可以运用化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等手段治疗乳腺癌,但多线治疗失败后,乳腺癌患者仍面临着多药耐药的窘境。YB-1是一个转录和翻译因子,被认为是多种实体瘤的癌基因,通过与RNA结合,参与mRNA剪切、转录、翻译、细胞增殖、凋亡和耐药等过程,与患者的预后及耐药存在一定的关系。乳腺癌耐药蛋白（Breast Cancer Drug Resisitance Protein,BCRP）是ABC半转运蛋白,最初从乳腺癌耐药细胞株中克隆出来,参与抗肿瘤药物的外排,致使肿瘤细胞耐药。本研究旨在探讨YB-1表达水平与临床特征、病理参数的相关性;观察YB-1表达水平对乳腺癌细胞生长、增殖、迁移和侵袭的影响;了解YB-1表达水平对阿霉素处理后乳腺癌耐药细胞化疗疗效的影响;分析YB-1与乳腺癌耐药蛋白（BCRP）在耐药机制方面是否存在相关性。通过对以上问题的研究和探讨,进一步明确YB-1对乳腺癌和乳腺癌耐药细胞的影响。第一部分乳腺癌组织YB-1的表达水平与临床特征、病理参数之间的关系目的:对比乳...
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：71 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
YB-1与ABCB1及其他耐药基因关系图
YB-1是细胞浆和细胞核内的穿梭蛋白,是转录因子,也是转录基因调节子。当细胞受到有害环境刺激时,AKT/mTOR和MEK/ERK信号通路被激活,而YB-1作为其下游效应器,使得冷休克结构域Ser102位点磷酸化,这种磷酸化会导致YB-1mRNA在细胞浆内的连接减弱,YB-1脱离细胞浆穿梭至细胞核内发挥耐药作用[35-36]。研究发现[37]PI3K、Mtorc1和RSK抑制剂能够抑制Ser102磷酸化,阻止YB-1磷酸化和核内移。在乳腺癌中YB-1表达与ERα表达呈负相关,与Ki67表达水平呈正相关。YB-1表达越高,ERα表达越低,意味着内分泌治疗效果越差,在体内实验模型中证实YB-1过表达下调ERα水平,致使他莫昔芬获得性耐药[38]。Ise T等[39]发现在人类肿瘤细胞中YB-1可以识别顺铂损坏的DNA,并且修复这些损坏的DNA,从而导致顺铂耐药。Zhen Tao等[40]报道YB-1直接调控PD-L1转录。在化疗耐药的肝癌细胞中,YB-1的表达与PD-L1表达存在正相关,下调YB-1的表达会导致PD-L1的表达减少。另外YB-1通过上调PD-L1的表达,促进PD-L1相关的CD8+T细胞凋亡,调节T细胞因子的分泌[41]。这也预示着YB-1作用于肿瘤免疫抑制微环境,促进肿瘤免疫逃逸(图3)。基于YB-1的这些特点,目前也有一些临床前实验[42]通过抑制其上游基因或上游信号通路来阻断Ser102磷酸化,克服肿瘤耐药。另外也有研究尝试着用siRNA或miRNA沉默YB-1以期达到同样的效果。1.5 BCRP与乳腺癌
乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP)是ATP结合盒转运蛋白超家族G亚族成员之一。该蛋白最早是Doyle教授[43]在乳腺癌耐药细胞株MCF-7/ADR中发现,位于人类染色体4q22,由655个氨基酸组成,有6个跨膜螺旋和1个ATP结合位点,被称为ABC半转运蛋白(图4)[44]。BCRP的生理作用是为组织提供对内源性毒素或外源性生物制剂的保护,并调节具有重要生理意义的内源性化合物如血红素、卟啉、核黄素和雌激素在细胞内的稳态[45-47]。之后人们在肺癌、消化道肿瘤、恶性黑色素瘤中均发现其有高表达现象[48]。BCRP转运底物多样化,转运的底物不仅包括化疗药物如米托蒽醌、甲氨蝶呤、伊立替康、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、吉非替尼等,也转运非化疗药物如哌唑嗪、格列本脲、呋喃妥英、双嘧达莫、他汀类药物和西咪替丁等[49]。BCRP转运的机制是通过水解ATP将转运底物从细胞内逆浓度泵到细胞外,使得化疗药物在细胞内的浓度降低,可以介导蒽环类药物、氨甲蝶呤和酪氨酸激酶抑制剂等药物耐药[50]。研究表明BCRP在多种肿瘤细胞内过表达能够导致耐药。1.6 本课题的研究思路和意义
【参考文献】：
期刊论文
[1]食管鳞癌多药耐药机制及逆转策略的研究进展[J]. 崔艳艳,张璐玉,刘艳霞,许汝,高枫,植清雪,张彦婷,关方霞. 山东医药. 2018(33)
[2]Breast cancer resistance protein（BCRP/ABCG2）:its role in multidrug resistance and regulation of its gene expression[J]. Takeo Nakanishi,Douglas D.Ross. 癌症. 2012(02)
本文编号：3007043
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：71 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
YB-1与ABCB1及其他耐药基因关系图
YB-1是细胞浆和细胞核内的穿梭蛋白,是转录因子,也是转录基因调节子。当细胞受到有害环境刺激时,AKT/mTOR和MEK/ERK信号通路被激活,而YB-1作为其下游效应器,使得冷休克结构域Ser102位点磷酸化,这种磷酸化会导致YB-1mRNA在细胞浆内的连接减弱,YB-1脱离细胞浆穿梭至细胞核内发挥耐药作用[35-36]。研究发现[37]PI3K、Mtorc1和RSK抑制剂能够抑制Ser102磷酸化,阻止YB-1磷酸化和核内移。在乳腺癌中YB-1表达与ERα表达呈负相关,与Ki67表达水平呈正相关。YB-1表达越高,ERα表达越低,意味着内分泌治疗效果越差,在体内实验模型中证实YB-1过表达下调ERα水平,致使他莫昔芬获得性耐药[38]。Ise T等[39]发现在人类肿瘤细胞中YB-1可以识别顺铂损坏的DNA,并且修复这些损坏的DNA,从而导致顺铂耐药。Zhen Tao等[40]报道YB-1直接调控PD-L1转录。在化疗耐药的肝癌细胞中,YB-1的表达与PD-L1表达存在正相关,下调YB-1的表达会导致PD-L1的表达减少。另外YB-1通过上调PD-L1的表达,促进PD-L1相关的CD8+T细胞凋亡,调节T细胞因子的分泌[41]。这也预示着YB-1作用于肿瘤免疫抑制微环境,促进肿瘤免疫逃逸(图3)。基于YB-1的这些特点,目前也有一些临床前实验[42]通过抑制其上游基因或上游信号通路来阻断Ser102磷酸化,克服肿瘤耐药。另外也有研究尝试着用siRNA或miRNA沉默YB-1以期达到同样的效果。1.5 BCRP与乳腺癌
乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP)是ATP结合盒转运蛋白超家族G亚族成员之一。该蛋白最早是Doyle教授[43]在乳腺癌耐药细胞株MCF-7/ADR中发现,位于人类染色体4q22,由655个氨基酸组成,有6个跨膜螺旋和1个ATP结合位点,被称为ABC半转运蛋白(图4)[44]。BCRP的生理作用是为组织提供对内源性毒素或外源性生物制剂的保护,并调节具有重要生理意义的内源性化合物如血红素、卟啉、核黄素和雌激素在细胞内的稳态[45-47]。之后人们在肺癌、消化道肿瘤、恶性黑色素瘤中均发现其有高表达现象[48]。BCRP转运底物多样化,转运的底物不仅包括化疗药物如米托蒽醌、甲氨蝶呤、伊立替康、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、吉非替尼等,也转运非化疗药物如哌唑嗪、格列本脲、呋喃妥英、双嘧达莫、他汀类药物和西咪替丁等[49]。BCRP转运的机制是通过水解ATP将转运底物从细胞内逆浓度泵到细胞外,使得化疗药物在细胞内的浓度降低,可以介导蒽环类药物、氨甲蝶呤和酪氨酸激酶抑制剂等药物耐药[50]。研究表明BCRP在多种肿瘤细胞内过表达能够导致耐药。1.6 本课题的研究思路和意义
【参考文献】：
期刊论文
[1]食管鳞癌多药耐药机制及逆转策略的研究进展[J]. 崔艳艳,张璐玉,刘艳霞,许汝,高枫,植清雪,张彦婷,关方霞. 山东医药. 2018(33)
[2]Breast cancer resistance protein（BCRP/ABCG2）:its role in multidrug resistance and regulation of its gene expression[J]. Takeo Nakanishi,Douglas D.Ross. 癌症. 2012(02)
本文编号：3007043
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