NAMPT-AS调控三阴性乳腺癌进展转移的分子机制研究
发布时间：2021-02-22 01:21
研究背景:在世界范围内,乳腺癌是公认的女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率逐年攀升,严重威胁全球女性的身心健康。乳腺癌是一种形态学和遗传学高度异质性的疾病,异质性一方面已成为评估和治疗乳腺癌的主要阻碍,另一方面也推动了基于分子分型的乳腺癌个体化治疗。结合基因表达谱分析,乳腺癌目前主要可以分为3种亚型:激素受体阳性/ERBB2阴性（约70%）,ERBB2阳性（约15%～20%）和三阴性（Triple Negative Breast Cancer,TNBC;激素受体及 ERBB2均阴性;约15%）。TNBC患者具有发病年龄轻、恶性程度高、复发转移早、临床预后差的特点,而且由于TNBC患者缺少上述受体的表达,相对于其他患者而言,不能从针对激素受体阳性患者的内分泌治疗及抗ERBB2的靶向治疗中获益。目前化疗是TNBC的主要辅助治疗手段,但仅有20%的TNBC患者对标准化疗方案具有敏感性,且相当一部分患者会出现化疗耐药;化疗耐药后更易发生远处转移而表现为预后不良。TNBC的进展转移是乳腺肿瘤学界持续关注的焦点,阐明其分子机制将对提升治疗效果、改善临床预后具有非常重要的意义。TNBC的进展转...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：219 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．?ＴＮＢＣ的命名与分类法
山东大学博士学位论文??靶向?ＭＡＰＫ／ＥＲＫ［２９－３１］、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ［３２，３３］、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＨＳＰ９０、蛋白??酶体、细胞周期依赖性激酶、Ｗｎｔ／Ｎｏｔｃｈ／Ｈｅｄｇｅｈｏｇ等抑制剂，这些药物的出现为??ＴＮＢＣ患者的治疗带来了曙光。??２．?ＬｎｃＲＮＡ研究进展??随着高通量测序的发展，例如二代测序等技术已允许人类对基因组非编码部??分进行深入的研究，使人类对于基因组的了解达到了空前的精度和广度（图２）。??这类研究发现，尽管人类基因组只有不到２％的区域具有编码蛋白的能力，但是??在某些条件下，基因组内绝大多数核苷酸都可以在转录水平被检测到［３４，?３５］。??在各种类型的非编码转录本中，长链非编码ＲＮＡ?（Ｌｏｎｇ?ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ?ＲＮＡ，??ＬｎｃＲＮＡ）己引起越来越多的关注。ＬｎｃＲＮＡ是Ｌ＜；度不超过２００个核苷酸??（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，?ｎｔ）的转录本，不具备蛋白编码能力［３６］。它由很多种基因间转录??本组成，包括增强子ＲＮＡ，?ｓｎｏＲＮＡ宿主，与其他基因存在重叠的转录本，正??义及反义转录本等等［３４］。ＬｎｃＲＮＡ可以执行多种功能，包括转录水平的顺式??（／，７汾）或反式（／＂／ｎｍｓ）转录调节机制；核域的组织；以及对蛋白质或ＲＮＡ??大分子的调控［３７］。同时也有部分被注释为ＬｎｃＲＮＡ的转录本实际上可以编码小??的??、，，＿?．?．、?！?：?＿?．?．．．?１?？?－?■?＂?■?！?■＂１?；?？?？?＊?：?■?－?：?：?？?？？？?Ｉ?＂?．、？．?Ｉ?＂ｖ??．．?．．?多??－＿?ｉ?…＾３＾
山东大学博士学位论义??生物学领域和房地产领域类似，位置是组织结构的Ｍｉ？：要的原则（图３），它??控制右？吋及性和信息流量。细胞核组织结构的关键问题也是位置编码的本质问题，??即如何放置对象，以及以后如何搜索和获取对象。ＬｎｃＲＮＡ已成为地址编码的关??键组成邰分，它能使蛋白质复合物、基因和染色体将被运输到适当的位置，服从??于适气的激活和停用指令成为可能［４０，?４１］。基于ＬｎｃＲＮＡ的机制控制着发育过??Ａ?Ｂ??．．．?？?．?．?．．．?．?Ｈｅｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｔｉｎ??Ｃｉｔｙ?Ｑ?Ａｍｐｈ．ｔｈｅａｔｅｒ?ｉＭＵＣ｜ｅａｒ?Ｐｏｒｅ??Ｃ?１Ｃ１?＾＾＾＾＾Ｅｕｃｈｒｏｍａｔｉｎ??咖《?；ｉＮｕｃｉｅ°ｉｕｓ??ＩｐＲ：?Ｐ??＾－＝—?ＮＴｑＵ?ｄＵＣ?Ｍ＾＾Ｃｈｒｏｍｏｃｅｎｔｅｒｓ??Ｔｈｅａｔｅｒ?＼?Ｎｕｃｌｅａｒ?Ｂｏｄｙ??程屮的细胞命运，火调也足由染色体缺火和易位引起的－系列人类疾病的接矗??图３．罗马城市与细胞核之间的比较揭示了空间组织的重要性，图片来自参考文??献［４２］。??从空间位置来讲，ＬｎｃＲＮＡ的定位可以分为细胞质和细胞核。人量研究表明??ＬｎｃＲＮＡ?ｔ要分布在细胞核中，而且其表达水平－般要比蛋ｆｔ编码基因的水甲低，??＋过Ｕ体细１ＶＷ?ＬｎｃＲＮＡ种类不丨＂１而对３５，?４３］。相较ｆ蛋丨＇丨编码的坫ＮｌｆｌｊＴｆ，??ＬｎｃＲＮＡ的衣达史］１打细胞特异性［３５，?４３］。??为，能够初步而ｉｌ■系统地了解ＬｎｃＲＮＡ的功能，我们大致可以将ＬｎｃＲＮＡ??分类为以顺式作丨ｔｊ发挥功能的ＬｎｃＲＮＡ，即影响临近袪闪的表达和染色体状态；??和
本文编号：3045217
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：219 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．?ＴＮＢＣ的命名与分类法
山东大学博士学位论文??靶向?ＭＡＰＫ／ＥＲＫ［２９－３１］、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ［３２，３３］、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＨＳＰ９０、蛋白??酶体、细胞周期依赖性激酶、Ｗｎｔ／Ｎｏｔｃｈ／Ｈｅｄｇｅｈｏｇ等抑制剂，这些药物的出现为??ＴＮＢＣ患者的治疗带来了曙光。??２．?ＬｎｃＲＮＡ研究进展??随着高通量测序的发展，例如二代测序等技术已允许人类对基因组非编码部??分进行深入的研究，使人类对于基因组的了解达到了空前的精度和广度（图２）。??这类研究发现，尽管人类基因组只有不到２％的区域具有编码蛋白的能力，但是??在某些条件下，基因组内绝大多数核苷酸都可以在转录水平被检测到［３４，?３５］。??在各种类型的非编码转录本中，长链非编码ＲＮＡ?（Ｌｏｎｇ?ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ?ＲＮＡ，??ＬｎｃＲＮＡ）己引起越来越多的关注。ＬｎｃＲＮＡ是Ｌ＜；度不超过２００个核苷酸??（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，?ｎｔ）的转录本，不具备蛋白编码能力［３６］。它由很多种基因间转录??本组成，包括增强子ＲＮＡ，?ｓｎｏＲＮＡ宿主，与其他基因存在重叠的转录本，正??义及反义转录本等等［３４］。ＬｎｃＲＮＡ可以执行多种功能，包括转录水平的顺式??（／，７汾）或反式（／＂／ｎｍｓ）转录调节机制；核域的组织；以及对蛋白质或ＲＮＡ??大分子的调控［３７］。同时也有部分被注释为ＬｎｃＲＮＡ的转录本实际上可以编码小??的??、，，＿?．?．、?！?：?＿?．?．．．?１?？?－?■?＂?■?！?■＂１?；?？?？?＊?：?■?－?：?：?？?？？？?Ｉ?＂?．、？．?Ｉ?＂ｖ??．．?．．?多??－＿?ｉ?…＾３＾
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