慢性脑低灌注SD大鼠的皮层和海马差异表达蛋白变化致血管性认知障碍的机制及干预研究
发布时间：2021-04-11 11:24
研究背景及目的慢性脑低灌注（Chronic cerebral hypoperfusion,CCH）是指脑血流量（Cerebral blood flow,CBF）慢性而持久的、中度减少的状态,可以导致血管性认知障碍（Vascular cognitive impairment,VCI）,包括血管性痴呆（Vascular dementia,VD）的发生和发展。然而目前临床无确切的治疗手段。皮层CBF的减少和海马神经元死亡是CCH导致VCI的初始和重要病理特征,因此促进皮层脑灌注的恢复和减少海马神经元死亡是改善CCH所致认知障碍最符合逻辑的治疗,但其涉及的机制和可干预手段尚不清楚。高效的蛋白抗体芯片技术能有效地识别疾病或药物相关的生物标志物。丁苯酞（Dl-3-n-butylphthalide,NBP）是一种外消旋体、脂溶性小分子,能够穿透血脑屏障（Blood brain barrier,BBB）,具有多靶点效应,已被证实在多种神经系统疾病的治疗中安全、有效。然而NBP干预CCH的具体分子机制尚不明确。因此,CCH导致VCI的具体分子机制,以及NBP干预的潜在治疗靶点值得进一步探究。材料及方法1...
【文章来源】：暨南大学广东省 211工程院校
【文章页数】：191 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图0-1VCI的分类[33]
暨南大学博士学位论文12需要耗费大量的时间和花费，然而，发现已有药物新的作用靶点，可以更快地提供药物的临床适应症。利用抗体芯片技术了解药物作用的靶点和分子机制可以提供必要的信息，以确定某个现有药物可以治疗其他的疾玻4.4.5药物副作用的研究药物的副作用是指与治疗效应无关，但对患者机体有害的药物治疗后的反应。患者对药物的反应是决定其未来诊疗措施的关键信息，与患者的安全和药物警戒密切相关。特异性蛋白靶点不仅在药物的治疗效果中被认为是重要的，而且在不良副作用的发生中也被认为是重要的。目前许多确定药物副作用重要蛋白靶点的方法依赖于药物的化学结构和蛋白质的三维结构，然而，在3D结构未知的情况下，这些方法在理解生物学机制及其适用性方面具有很大的局限性[84]。因此，现有的实验手段很难在低成本的基础上，有效地确定药物靶向蛋白和副作用之间的关系[85]。而抗体芯片技术可以识别这些介导特定副作用的潜在靶点[86,87]。5.丁苯酞治疗神经系统相关疾病的研究现状丁苯酞(Dl-3-n-butylphthalide,NBP)是以左旋-3-正丁基邻苯二甲酸酯为基础的一种手性合成化合物。其化学名称为(±)3-丁基-3H-2-苯呋喃-1-1(化学式：C12H14O2)，分子量为190.24。其主要活性成分l-丁苯酞是左旋体，后经人工合成为外消旋体。NBP的有效成分最初是从中国芹菜种子中提取的，所以又称为芹菜甲素[88]。在我国的CVD治疗领域，NBP是第一个拥有自主知识产权的国家I类新药。其化学结构式如图0-2所示。既往关于NBP的研究包括基础和临床研究表明，我国研发的NBP是一种小分子脂溶性药物，以HP-β-CD为载体,可以很容易地通过BBB[89]。NBP是一个多靶点效应药物，在多种神经系统疾病的治疗中发挥着重要作用。图0-2丁苯酞的化学结构式
暨南大学博士学位论文24暴露双侧的颈总动脉和迷走神经，勿刺激和提拉迷走神经，仔细分离迷走神经和颈总动脉，将双侧的颈总动脉用2号可吸收手术缝合线进行双重结扎(与本课题组前期的造模方法不同[41,55])。术中注意保持大鼠肛温在37.5±0.5℃。切口局部应用庆大霉素冲洗后间断缝合皮肤。假手术组(Sham组)大鼠只对其双侧颈总动脉进行分离，但不结扎动脉，剩余步骤同造模组。术后至动物苏醒过程中，开启保温灯，注意保温，术后3天内将食物和水放置于较低位置，3天后按常规方式饲养。2.2实验动物分组和技术路线42只雄性SD大鼠随机分为：(1)假手术组组（N=10）：仅分离双侧颈总动脉和迷走神经，但不结扎；(2)BCCAO2周(CCH2周)（N=11）：BCCAO术后继续饲养至第2周；(3)BCCAO4周(CCH4周)（N=10）：BCCAO术后继续饲养至第4周；(4)BCCAO8周(CCH8周)（N=11）：BCCAO术后继续饲养至第8周。技术路线图为(图1-1)：图1-1第一部分技术路线示意图
【参考文献】：
期刊论文
[1]关注蛋白质组学在肌肉病的研究[J]. 蒲传强,张羽彤. 中华神经科杂志. 2019 (06)
[2]EFFECT OF DL-3-N-BUTYLPHTHALIDE ON BRAIN EDEMA IN RATS SUBJECTED TO FOCAL CEREBRAL ISCHEMIA[J]. 邓文斌,冯亦璞. Chinese Medical Sciences Journal. 1997(02)
本文编号：3131167
【文章来源】：暨南大学广东省 211工程院校
【文章页数】：191 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图0-1VCI的分类[33]
暨南大学博士学位论文12需要耗费大量的时间和花费，然而，发现已有药物新的作用靶点，可以更快地提供药物的临床适应症。利用抗体芯片技术了解药物作用的靶点和分子机制可以提供必要的信息，以确定某个现有药物可以治疗其他的疾玻4.4.5药物副作用的研究药物的副作用是指与治疗效应无关，但对患者机体有害的药物治疗后的反应。患者对药物的反应是决定其未来诊疗措施的关键信息，与患者的安全和药物警戒密切相关。特异性蛋白靶点不仅在药物的治疗效果中被认为是重要的，而且在不良副作用的发生中也被认为是重要的。目前许多确定药物副作用重要蛋白靶点的方法依赖于药物的化学结构和蛋白质的三维结构，然而，在3D结构未知的情况下，这些方法在理解生物学机制及其适用性方面具有很大的局限性[84]。因此，现有的实验手段很难在低成本的基础上，有效地确定药物靶向蛋白和副作用之间的关系[85]。而抗体芯片技术可以识别这些介导特定副作用的潜在靶点[86,87]。5.丁苯酞治疗神经系统相关疾病的研究现状丁苯酞(Dl-3-n-butylphthalide,NBP)是以左旋-3-正丁基邻苯二甲酸酯为基础的一种手性合成化合物。其化学名称为(±)3-丁基-3H-2-苯呋喃-1-1(化学式：C12H14O2)，分子量为190.24。其主要活性成分l-丁苯酞是左旋体，后经人工合成为外消旋体。NBP的有效成分最初是从中国芹菜种子中提取的，所以又称为芹菜甲素[88]。在我国的CVD治疗领域，NBP是第一个拥有自主知识产权的国家I类新药。其化学结构式如图0-2所示。既往关于NBP的研究包括基础和临床研究表明，我国研发的NBP是一种小分子脂溶性药物，以HP-β-CD为载体,可以很容易地通过BBB[89]。NBP是一个多靶点效应药物，在多种神经系统疾病的治疗中发挥着重要作用。图0-2丁苯酞的化学结构式
暨南大学博士学位论文24暴露双侧的颈总动脉和迷走神经，勿刺激和提拉迷走神经，仔细分离迷走神经和颈总动脉，将双侧的颈总动脉用2号可吸收手术缝合线进行双重结扎(与本课题组前期的造模方法不同[41,55])。术中注意保持大鼠肛温在37.5±0.5℃。切口局部应用庆大霉素冲洗后间断缝合皮肤。假手术组(Sham组)大鼠只对其双侧颈总动脉进行分离，但不结扎动脉，剩余步骤同造模组。术后至动物苏醒过程中，开启保温灯，注意保温，术后3天内将食物和水放置于较低位置，3天后按常规方式饲养。2.2实验动物分组和技术路线42只雄性SD大鼠随机分为：(1)假手术组组（N=10）：仅分离双侧颈总动脉和迷走神经，但不结扎；(2)BCCAO2周(CCH2周)（N=11）：BCCAO术后继续饲养至第2周；(3)BCCAO4周(CCH4周)（N=10）：BCCAO术后继续饲养至第4周；(4)BCCAO8周(CCH8周)（N=11）：BCCAO术后继续饲养至第8周。技术路线图为(图1-1)：图1-1第一部分技术路线示意图
【参考文献】：
期刊论文
[1]关注蛋白质组学在肌肉病的研究[J]. 蒲传强,张羽彤. 中华神经科杂志. 2019 (06)
[2]EFFECT OF DL-3-N-BUTYLPHTHALIDE ON BRAIN EDEMA IN RATS SUBJECTED TO FOCAL CEREBRAL ISCHEMIA[J]. 邓文斌,冯亦璞. Chinese Medical Sciences Journal. 1997(02)
本文编号：3131167
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