TRIM调控DNA病毒感染所诱导的免疫应答及TLR信号通路的机制研究
本文关键词：TRIM调控DNA病毒感染所诱导的免疫应答及TLR信号通路的机制研究，，由笔耕文化传播整理发布。
【摘要】：固有免疫系统是机体防御病原体的第一道防线。宿主细胞通过模式识别受体(PRR)识别病原相关分子模式(PAMP)。激活的PRR受体可以引发下游信号传递,促进炎症因子、趋化因子以及干扰素等的产生。而含有RING结构域的TRIM家族分子在固有免疫信号通路调节中发挥越来越重要的作用。通过一系列的工作研究,我们聚焦在TRIM30α和TRIM35两个分子上,他们分别在DNA病毒感染所诱导的免疫应答和TLR信号通路中发挥重要的负性调控作用。1. TRIM30α通过作用于靶点STING负性调控DNA病毒感染所诱导的免疫应答胞质DNA引起的过激免疫反应可以导致自身免疫性疾病,因此自身稳态调节对于抑制自身免疫和宿主生存具有很重要的意义。我们发现在树突状细胞中TRIM30α可以被1型单纯疱疹病毒(HSV-1)诱导表达。在细胞受到DNA或者DNA病毒感染时,TRIM30α基因被下调或者敲除TRIM30α都可以促进工型干扰素和白介-6的产生。TRIM30α基因缺失的小鼠对于DNA病毒有更强的抵抗力。生化分析发现TRIM30α可以与STING有相互作用,STING是DNA信号通路的重要接头蛋白。通过进一步的研究,我们发现TRIN30α通过介导STING 275位赖氨酸分子K48连接的泛素化,使其通过蛋白酶体途径,促进STING发生降解。这些研究表明,E3泛素连接酶TRIM30α能够通过作用于靶点STING分子,抑制DNA病毒引起的过激免疫反应。2. TRIM35通过使IRF7泛素化降解抑制了TLR7/9下游的I型干扰素产生。TLR7/9可以识别病毒核酸,诱导I型干扰素产生。TRIM35可以被TLR7/9通路诱导表达,进而和I型干扰素产生的关键转录因子IRF7相互作用,诱导IRF7发生泛素化并降解。因此TRIM35能够通过调控IRF7的稳定性负性调控TLR7/9信号通路。综上所述,我们发现了两个重要的调控蛋白TRIM30α和TRIM35的新功能,他们作为E3泛素连接酶分别在DNA病毒感染细胞引发的免疫应答以及TLR7/9通路中起到负性反馈调控作用,他们的存在更有利于预防自身免疫疾病发生和维持机体自身的稳态调节。
【关键词】：TRIM30α TRIM35 STING IRF7 泛素化
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R392
【目录】：
- 摘要5-6
- ABSTRACT6-10
- 第一章 绪论10-26
- 1.1 固有免系统简述10-11
- 1.2 DNA信号通路简述11-17
- 1.2.1 STING的发现及其在DNA信号通路的重要作用12-13
- 1.2.2 STING信号通路与自身免疫性疾病的关系13-14
- 1.2.3 STING信号通路的调控14-17
- 1.3 TLR信号通路简述17-21
- 1.3.1 TLR7/9信号通路20-21
- 1.4 TRIM家族及其功能21-25
- 1.4.1 TRIM家族简述21-22
- 1.4.2 TRIM家族在固有免疫应答中的功能22-25
- 1.5 总结25-26
- 第二章 TRIM30α在DNA病毒感染所诱导的免疫应答中的功能研究26-70
- 2.1 引言26-27
- 2.2 实验结果27-67
- 2.2.1 TRIM30α可以被胞质DNA和DNA病毒诱导表达27-28
- 2.2.2 D2SC细胞中下调TRIM30α表达可以促进DNA信号通路28-32
- 2.2.3 Trim30α-deficient小鼠的设计和鉴定32-33
- 2.2.4 BMDC中TRIM30α缺失可以促进DNA信号通路传导33-39
- 2.2.5 TRIM30α缺失抑制了DNA病毒复制39-41
- 2.2.6 TRI30α缺失提高了小鼠对于DNA病毒的抵抗性41-46
- 2.2.7 TRIM30α以STNG为靶点调控DNA信号通路46-54
- 2.2.8 TRIM30α促进了STING降解54-57
- 2.2.9 TRIM30α促进了STIG K48连接的泛素化57-65
- 2.2.10 TRIM30α负反馈调控DNA信号通路的工作模型65-67
- 2.3 讨论67-69
- 2.4 结论69-70
- 第三章 TRIM35负性调控TLR7/9信号通路的研究70-88
- 3.1 引言70-71
- 3.2 实验结果71-86
- 3.2.1 TRIM35在TLR7和TLR9信号通路中的作用71-73
- 3.2.2 TRIM35的表达可以被TLR7和TLR9刺激所诱导73
- 3.2.3 TRIM35 siRNA下调结果检测73-74
- 3.2.4 TRIM35下调促进Ⅰ型干扰素和ISGs产生74-77
- 3.2.5 PDC中TRIM35下调可以促进Ⅰ型干扰素和ISGs产生77-78
- 3.2.6 TRIM35与IRF7相互作用78-80
- 3.2.7 TRIM35促进了IRF7 K48连接的泛素化80-83
- 3.2.8 TRIM35促进了IRF7降解83-86
- 3.3 讨论86-87
- 3.4 结论87-88
- 参考文献88-96
- 附录1 缩写词96-98
- 附录2 实验材料和方法98-114
- 致谢114-116
- 在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果116
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