血尿酸代谢异常及其相关疾病的遗传研究
发布时间：2021-04-23 18:14
血尿酸（SUA）是一种遗传度较高的复杂性状,由多个使血尿酸增加和降低的等位基因共同调节。与单基因突变所致的罕见病低尿酸血症不同,高尿酸血症和痛风是常见病,绝大部分属于多基因遗传的复杂疾病,其遗传易感性由一系列易感基因组成。我国高尿酸血症和痛风的患病率已接近欧美发达国家水平（1-4%）,成为一种常见的代谢性疾病,受到国内外学者的广泛关注。而低尿酸血症是较为罕见的血尿酸异常表型,因其知晓率低、患病率低、长期预后不明确尚未引起足够的重视,国内仅见零散的病例报道。目前,我们对血尿酸代谢异常及其相关疾病病因的了解仍然有限,为了更全面地了解其遗传风险变异,本论文将运用多种遗传学研究手段综合分析低尿酸血症、高尿酸血症以及痛风的遗传易感性,以确定使血尿酸增加和降低的等位基因以及与痛风有关的易感基因。第一部分——罕见低尿酸血症表型的遗传分析。本论文第二章采用全外显子测序技术（WES）对一肾性低尿酸血症患者及其健康父母进行致病基因和突变的检测,结果发现,患者携带SLC22A12基因的复合杂合突变c.269G>A/p.R90H和c.12891290insGG/p.M430fsX4...
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：142 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
文中常用缩写中英文对照表
第一章 绪论
1.1 尿酸代谢过程
1.1.1 外源性嘌呤的吸收
1.1.2 内源性嘌呤的生成
1.1.3 嘌呤核苷酸的分解
1.1.4 尿酸的排泄
1.2 血尿酸代谢异常及其相关疾病
1.2.1 低尿酸血症概述
1.2.2 痛风和高尿酸血症概述
1.3 遗传疾病研究方法
1.3.1 家系连锁分析
1.3.2 候选基因策略
1.3.3 全基因组关联研究（GWAS）
1.3.4 下一代测序技术（NGS）
1.4 本章小结
第二章 应用全外显子测序诊断肾性低尿酸血症1例
2.1 前言
2.2 材料与方法
2.2.1 病例展示
2.2.2 研究对象
2.2.3 试剂与仪器
2.2.4 基因组DNA抽提和质控
2.2.5 文库构建及上机测序
2.2.6 二代测序分析流程
2.2.7 Sanger测序
2.2.8 蛋白结构预测分析
2.3 结果
2.3.1 家系遗传模式特点
2.3.2 二代测序数据质量
2.3.3 二代测序数据分析
2.3.4 Sanger测序结果
2.3.5 In-silicon致病性预测
2.4 讨论
第三章 基于扩增子多重测序的低尿酸血症遗传分析
3.1 前言
3.2 材料与方法
3.2.1 研究对象
3.2.2 试剂与仪器
3.2.3 基因组DNA抽提和质控
3.2.4 扩增子多重测序工作流程
3.2.5 文库构建及上机测序
3.2.6 二代测序分析流程
3.2.7 统计分析方法
3.3 结果
3.3.1 低尿酸血症患病率
3.3.2 研究对象基本特征
3.3.3 SLC22A12/SLC2A9基因全外显子变异位点识别
3.3.4 单个位点的关联结果
3.3.5 基于基因的关联分析
3.3.6 LD分析
3.3.7 In-silicon致病性预测
3.4 讨论
第四章 血尿酸/痛风GWAS易感位点在中国汉族人群的验证
4.1 前言
4.2 材料与方法
4.2.1 研究对象
4.2.2 基因分型和质控方法
4.2.3 未直接分型位点的推定填补
4.2.4 SUA/痛风GWAS易感位点的确定
4.2.5 统计分析方法
4.3 结果
4.3.1 SUA/痛风GWAS易感区域的验证
4.3.2 易感位点累积遗传风险评分分析
4.4 讨论
第五章 SLC28A2基因与高尿酸血症和痛风的关联研究
5.1 前言
5.2 材料与方法
5.2.1 研究对象
5.2.2 标签SNPs的选择
5.2.3 基因型分型方法
5.2.4 统计分析方法
5.3 结果
5.3.1 研究对象基本特征
5.3.2 关联分析结果
5.3.3 荟萃分析
5.4 讨论
第六章 总结与展望
参考文献
附录
致谢
攻读学位期间发表或成文的学术论文
【参考文献】：
期刊论文
[1]SHEsis,a powerful software platform for analyses of linkage disequilibrium,haplotype construction,and genetic association at polymorphism loci[J]. Yong Yong SHI1,2, Lin HE2,3,*1Bio-X Life Science Research Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China;2Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institute of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai,China;3NHGG, Bio-X Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China. Cell Research. 2005(02)
本文编号：3155801
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：142 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
文中常用缩写中英文对照表
第一章 绪论
1.1 尿酸代谢过程
1.1.1 外源性嘌呤的吸收
1.1.2 内源性嘌呤的生成
1.1.3 嘌呤核苷酸的分解
1.1.4 尿酸的排泄
1.2 血尿酸代谢异常及其相关疾病
1.2.1 低尿酸血症概述
1.2.2 痛风和高尿酸血症概述
1.3 遗传疾病研究方法
1.3.1 家系连锁分析
1.3.2 候选基因策略
1.3.3 全基因组关联研究（GWAS）
1.3.4 下一代测序技术（NGS）
1.4 本章小结
第二章 应用全外显子测序诊断肾性低尿酸血症1例
2.1 前言
2.2 材料与方法
2.2.1 病例展示
2.2.2 研究对象
2.2.3 试剂与仪器
2.2.4 基因组DNA抽提和质控
2.2.5 文库构建及上机测序
2.2.6 二代测序分析流程
2.2.7 Sanger测序
2.2.8 蛋白结构预测分析
2.3 结果
2.3.1 家系遗传模式特点
2.3.2 二代测序数据质量
2.3.3 二代测序数据分析
2.3.4 Sanger测序结果
2.3.5 In-silicon致病性预测
2.4 讨论
第三章 基于扩增子多重测序的低尿酸血症遗传分析
3.1 前言
3.2 材料与方法
3.2.1 研究对象
3.2.2 试剂与仪器
3.2.3 基因组DNA抽提和质控
3.2.4 扩增子多重测序工作流程
3.2.5 文库构建及上机测序
3.2.6 二代测序分析流程
3.2.7 统计分析方法
3.3 结果
3.3.1 低尿酸血症患病率
3.3.2 研究对象基本特征
3.3.3 SLC22A12/SLC2A9基因全外显子变异位点识别
3.3.4 单个位点的关联结果
3.3.5 基于基因的关联分析
3.3.6 LD分析
3.3.7 In-silicon致病性预测
3.4 讨论
第四章 血尿酸/痛风GWAS易感位点在中国汉族人群的验证
4.1 前言
4.2 材料与方法
4.2.1 研究对象
4.2.2 基因分型和质控方法
4.2.3 未直接分型位点的推定填补
4.2.4 SUA/痛风GWAS易感位点的确定
4.2.5 统计分析方法
4.3 结果
4.3.1 SUA/痛风GWAS易感区域的验证
4.3.2 易感位点累积遗传风险评分分析
4.4 讨论
第五章 SLC28A2基因与高尿酸血症和痛风的关联研究
5.1 前言
5.2 材料与方法
5.2.1 研究对象
5.2.2 标签SNPs的选择
5.2.3 基因型分型方法
5.2.4 统计分析方法
5.3 结果
5.3.1 研究对象基本特征
5.3.2 关联分析结果
5.3.3 荟萃分析
5.4 讨论
第六章 总结与展望
参考文献
附录
致谢
攻读学位期间发表或成文的学术论文
【参考文献】：
期刊论文
[1]SHEsis,a powerful software platform for analyses of linkage disequilibrium,haplotype construction,and genetic association at polymorphism loci[J]. Yong Yong SHI1,2, Lin HE2,3,*1Bio-X Life Science Research Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China;2Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institute of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai,China;3NHGG, Bio-X Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China. Cell Research. 2005(02)
本文编号：3155801
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3155801.html
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