HTR3A基因多态性与抑郁症及其临床表型的关联研究

发布时间：2017-04-20 17:10

  本文关键词：HTR3A基因多态性与抑郁症及其临床表型的关联研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景和目的：抑郁症是一种常见的情感障碍,其核心症状为情绪低落、兴趣缺乏以及乐趣丧失。其发病率逐年上升,预计到2020年抑郁症的发病率将达到总人口的10%,成为全球第二大常见疾病。新近研究表明,抑郁症是一种涉及多机制的复杂性疾病,是由遗传、体质、性格、环境等多因素引发。家系研究、双生子和寄养子研究已证实了遗传因素在抑郁症发病中的重要作用,其遗传度约为40%～70%,但是抑郁症的遗传模型是复杂的。随着分子遗传学的发展,着重于探索抑郁症致病基因或易感基因的研究迅速开展。研究表明,5-HT3受体与人体许多复杂的功能紊乱有关,包括精神障碍、认知功能障碍、药物滥用、肠易激综合征等。5-HT3受体的异常表达可影响5-HT、DA、Y-氨基丁酸、P物质以及乙酰胆碱等神经递质的释放。HTR3A的基因位于染色体1]q23,双生子和家系的研究也表明抑郁症的易感基因位于染色体11q23相同的区域。因此,HTR3A被认为是抑郁症病因和发病机制中最为重要的候选基因之一。对HTR3A所进行的关联分析研究揭示,HTR3A基因的多态性与双相情感障碍和重性抑郁障碍相关联。但是目前在中国人群中尚未见到HTR3A基因多态性与抑郁症的关联性研究报道。抑郁症临床症状谱广泛,具有多样性的特点,其中认知功能障碍即被认为是抑郁症的一个基本特征。个体在临床表型、严重程度、认知功能方面均有明显差异,这些差异可能与遗传的异质性关系密切,也就是指不同基因决定不同症状或影响不同的临床表达。但国内外还未见到有关HTR3A基因多态性与抑郁症临床症状及认知功能关系的相关报道。单核苷酸多态性(SNP)在人类基因组中广泛存在,多态信息量大,易于检测和统计分析,已经成为新一代的遗传标记的方法。应用SNP作为遗传标记来寻找复杂性疾病的遗传危险因素,发现与复杂性疾病相关的DNA序列上SNP位点,是了解引起人类疾病的复杂原因的最重要途径之一。目前,采用候选基因的单核苷酸多态性的关联分析是一个非常有意义的分子遗传学研究方法,这种方法最大的优势在于能够检测到疾病致病机制中十分常见和可能起着重要作用的弱效基因。因此,本研究选取高度同质的中国北方汉族单相抑郁症患者,检测5-HT3A受体(HTR3A)基因的单核苷酸多态性分布,通过病例-对照关联分析探索HTR3A基因多态性与抑郁症发病的关联性,研究基因型对患者抑郁及焦虑严重程度、临床亚型程度和认知功能的影响,为阐明HTR3A基因多态性在抑郁症病因学中的作用,预测抑郁症的遗传易感性提供重要的参考依据。对象和方法：本研究病例组为2012年1月～2014年3月山东省精神卫生中心门诊或者住院患者,均符合DSM-IV重性抑郁障碍的诊断标准。对照组为招募的健康志愿者,其性别、年龄、文化程度与病例组相匹配。所有研究对象均为中国北方汉族血统。入组次日抽取所有研究对象外周静脉血。采用DNA提取试剂盒提取基因组DNA。利用飞行-时间质谱分析(MALDI-TOF)和Sequenom MassArray平台对HTR3A基因的10个多态位点(rs10789980、rs1062613、rs11604247、rs1176722, rs2276302、rs1176719、rs10160548、rs1176713, rs1182457和rs897685)进行基因型的检测。使用汉密顿抑郁量表(HAMD)和汉密顿焦虑量表(HAMA)评估病例组患者的临床症状。选用连线测验、符号编码测验、言语流畅性测验、数字序列测验、空间广度测验、词语学习测验、简易视觉测验、迷宫测验、Stroop色词测验和情绪管理能力测验等十项认知测验评估所有研究对象的认知功能。采用Plink软件,计算基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律,计算所有SNP位点的基因型频率、等位基因频率、比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)。采用Haploview 4.2软件进行连锁不平衡和单体型分析。采用SPSS 20.0软件分析10个SNP位点与抑郁症发病、抑郁症患者的临床表型以及认知功能的相关性。结果：1. Hardy-Weinberg平衡检验对病例组240例抑郁症患者和对照组232例健康志愿者HTR3A的10个多态性位点分别进行Hardy-Weinberg平衡检验。结果显示,无论是病例组还是对照组,这10个位点的P值均0.05(P=0.321-0.995),表示它们均符合H-W平衡定律,说明本研究抽样样本符合遗传学分析。2.HTR3A SNP位点基因多态性与抑郁症的关联分析(1)两组的HTR3A SNP位点基因型频率和等位基因频率比较rs1176713位点的基因型频率和等位基因频率分布在病例组和对照组中均具有显著性差异(P0.05),rs1176719位点的等位基因频率分布在病例组和对照组中具有显著性差异(P0.05)。(2) HTR3A SNP位点等位基因的关联分析rs1176719位点的A等位基因频率分布在病例组和对照组间的差异具有统计学意义(χ2=5.9,P=0.015),且OR值大于1,表明rs1176719位点的A等位基因与抑郁症的发病有关联性。rs1176713位点的C等位基因频率分布在病例组和对照组间的差异具有统计学意义(χ2=4.788,P=0.028),且OR值大于1,说明1176713位点的C等位基因与抑郁症的发病相关。(3)不同性别病例组和对照组的各位点基因型频率和等位基因频率比较rs1176719的A等位基因与男性抑郁症的发病有显著关联性(OR=1.586,95%CI: 1.023～2.459, STAT=2.061, P=0.039) 。rs1062613, rs11604247, rs1176722, rs10160548, rs897685和rs1182457等六个位点的基因型频率分布在男性与女性病例组和对照组间均具有显著性差异(P0.05)。rs10789980和rs2276302的基因型频率分布在男性病例组和对照组之间的差异具有统计学意义(P0.05)。rs1176719和rs1176713的基因型频率分布在女性病例组和对照组间具有显著性差异(P0.05)。(4)LD和单体型分析本研究所选择HTR3A的10个SNP位点中多数SNP存在一定的连锁不平衡。依据病例组和对照组所有样本共有2个单体型板块,block1和block2,其中block1的GAG(χ2=5.883, P=0.015)及AGA(χ2=3.958, P=0.047)在病例组和对照组之间的差异性具有统计学意义(P0.05)。3. HTR3A基因多态性与抑郁症患者临床表型的关联分析(1) HTR3A基因多态性与抑郁严重程度及HAMD各因子分的相关分析不同抑郁组之间基因型和等位基因频率分布具有显著性差异的位点为rs1062613, rs1176722, rs2276302,rs1176719和rs1182457(P=0.000-0.036),rs1176713位点不同抑郁组之间的基因型频率分布具有显著性差异(P0.05),rs11604247位点不同抑郁组之间的等位基因频率分布具有显著性差异(P0.05)。rs1062613, rsl 176722, rs1176713, rs1176719和rs10789980五个多态性位点不同基因型的HAMD因子分和总分具有显著性差异(P0.05)。rs10160548,rs11604247, rs2276302, rs106160548和rs1182457等其他五个多态性位点不同基因型的HAMD总分和因子分比较无显著性差异(P0.05)。(2) HTR3A基因多态性与焦虑严重程度及HAMA各因子分的相关分析rs10789980, rs11604247, rs1176713和rs10160548这四个位点不同焦虑程度组别的基因型频率分布具有显著性差异(P=0.002-0.015)；rs1176719,rs1176713和rs10160548这三个位点不同焦虑程度组别的等位基因频率分布具有显著性差异(P0.05)。rsl 176713和rs1176719这两个多态性位点不同基因型的HAMA因子分和总分比较具有显著性差异(P0.05),其他位点不同基因型的HAMA总分及因子分无显著性差异(P0.05)。4. HTR3A基因多态性与抑郁症患者认知功能的关联分析(1)病例组和对照组认知测验成绩比较除连线测验和简易视觉测验外,病例组的各项认知测验成绩与对照组比较均具有显著性差异(P0.05)。(2)病例组一般资料与认知测验成绩的相关性除情绪管理测验外,病例组研究对象的年龄与各项认知测验成绩均具有显著相关性(P0.05),文化程度与符号编码测验成绩具有显著相关性(P0.05)。而性别与各项认知测验成绩均不具有显著相关性(P0.05)。(3) HTR3A SNR位点基因型与认知测验成绩的相关分析rs10789980位点不同基因型的连线测验、词语学习测验、Stroop色词和空间广度正序测验成绩具有显著性差异(P0.05)。rs10160548位点不同基因型的词语学习测验、简易视觉测验、Stroop色词测验和迷宫测验具有显著性差异(P0.05)。其余8个位点不同基因型的认知测验成绩差异不具有统计学意义(P0.05)。结论：1. HTR3A基因的rs1176719和rs1176713位点多态性可能与中国汉族人群抑郁症发病相关,HTR3A基因可能是抑郁症的易感基因。2.单体型GAG和AGA可能与中国汉族人群抑郁症的发病相关,其中AGA单体型可能是抑郁症的危险因素,而GAG单体型可能是抑郁症发病的保护性因素。3. HTR3A的rs10789970,rs1176719和rs1176713等多个位点多态性与抑郁症患者的抑郁焦虑严重程度以及临床表型相关。4. HTR3A的rs10789980和rs10160548位点多态性与抑郁症患者的认知功能有关。
【关键词】：抑郁症 HTR3A 基因多态性 临床表型 认知功能
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.4
【目录】：

• 中文摘要6-11
• 外文摘要11-16
• 符号说明16-17
• 第一章 前言17-22
• 第二章 HTR3A基因多态性与抑郁症的关联研究22-43
• 对象和方法22-33
• 结果33-43
• 第三章 HTR3A基因多态性与抑郁症患者临床表型的关联研究43-53
• 对象和方法43-44
• 结果44-53
• 第四章 HTR3A基因多态性与抑郁症患者认知功能的关联研究53-62
• 对象和方法53-55
• 结果55-62
• 第五章 讨论62-68
• 第六章 结论68-69
• 参考文献69-75
• 综述75-92
• 参考文献83-92
• 致谢92-93
• 攻读博士学位期间发表的学术论文目录93-94
• 学位论文评阅及答辩情况94-95
• 英文论文 195-110
• 英文论文 2110-127

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本文编号：319132