基于肠道微生物调控大脑功能的磷酸化修饰和代谢机制探讨
发布时间：2021-06-07 12:42
研究背景:抑郁症（Major depression disorder,MDD）是一种基因与环境交互影响的重大精神疾病。全球抑郁症的发生率约为3.1%,我国抑郁症的患病率约为6.87%,约有9000万抑郁症患者。通过对抑郁症发病机制的深入研究,发现抑郁症不仅仅是与神经递质紊乱相关的一种神经精神系统疾病,而是一种多致病因素相互作用的复杂共病体系。肠道微生物紊乱在复杂疾病中的发病机制已成为近年来国际关注焦点。目前肠道微生物在精神病学、神经发育、神经再生及神经退行性等疾病的病理生理机制方面探索方兴未艾,肠道微生态对于维持生物体内平衡的重要性已毋庸置疑,已有诸多研究证实,肠道微生物可与大脑进行双向调控。我们项目组前期研究发现抑郁症患者伴有肠道微生物紊乱,并通过粪便移植实验建立了抑郁“人源化”动物模型,行为学测试结果提示移植抑郁症患者粪便的无菌小鼠表现出抑郁样行为,初步证实肠道微生物紊乱是抑郁症的潜在病因,为抑郁症研究提供了全新线索,然而其具体致病机制仍然不清楚。蛋白质磷酸化修饰在生命体中具有十分重要的作用。磷酸化是通过蛋白质激酶将ATP的磷酸基转移到蛋白质丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上的过程。磷酸...
【文章来源】：重庆医科大学重庆市
【文章页数】：116 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
行为学测试结果（均值±标准误）
31图2实验分析流程图Figure2Stepwiseexperimentalflowchartdepictingtheanalysisofthisstudy我们发现在GF和SPF比较组中，大量的蛋白出现了磷酸化修饰改变。共计鉴定到2370个蛋白的6945个位点发生了磷酸化修饰，其中丝氨酸磷酸化位点6014个，占比最大，其值为86.6%；其次是苏氨酸磷酸化位点860个，占比12.4%；然后是酪氨酸磷酸化位点71个，占比1.0%(见图3A)。在FMT小鼠模型（“人源化”抑郁vs.“人源化”对照）中，我们共计鉴定到2580个蛋白的6787个位点发生了磷酸化修饰，其中丝氨酸磷酸化位点5811个，占比85.6%；苏氨酸磷酸化位点875个，占比12.9%；酪氨酸磷酸化位点101个，占比1.5%(见图3B)，结果提示在肠道微生物紊乱情况下，具有丝氨酸磷酸化偏好性。我们进一步分析了每个蛋白发生磷酸化修饰的位点数量，发现超过一半的蛋白质包含多个磷酸化修饰位点(见图3C和D)。
32图3无菌小鼠模型（GFvs.SPF）和肠道菌群重塑（“人源化”抑郁vs.“人源化”对照）小鼠海马组织磷酸化蛋白组学分析。（A）无菌小鼠模型中定量的磷酸化位点分布饼图；（B）肠道菌群重塑小鼠模型中定量的磷酸化位点分布饼图；（C）无菌小鼠模型中每个蛋白磷酸化蛋白的修饰位点数量分布图；（D）肠道菌群重塑中每个蛋白磷酸化蛋白的修饰位点数量分布图。Figure3Globalphosphoproteomicanalysisofthehippocampusingerm-free(GF)andgutmicrobiomeremodeling(FMT)micemodel.(AandB)PiechartdepictingthephosphorylationsitesquantifiedinGFandFMTmicemodels,respectively.(CandD)ThenumberofmodifiedsiteswithineachphosphoproteininGFandFMTmicemodels,respectively.根据差异倍数＞1.5或＜0.67，且P值<0.05的筛选标准，GF小鼠和SPF小鼠相比，25个蛋白的28个磷酸化位点上调，216个蛋白的299个磷酸化位点下调（见表1）。此外，有4个蛋白同时具有上调和下调的磷酸化修饰位点。表1无菌鼠与无特定病原体小鼠比较的海马差异磷酸化位点列表Table1Differentialhippocampalphosphositesbetweengerm-free(GF)andspecific-pathogen-free(SPF)miceUniProtKBACGenesymbolresiduesPositionFoldChange(GF/SPF)P-valueRegulatedTypeA2A690Tanc2S14800.620.001DownA2A690Tanc2S260.650.012DownA2A690Tanc2S220.410.032DownA2A9T0Tbkbp1S3360.650.002DownA2AAJ9ObscnS83720.560.020DownA2AH22Ambra1S12060.610.032Down
【参考文献】：
期刊论文
[1]神经精神疾病微生物组研究现状和展望[J]. 潘俊希,谢鹏. 生命科学. 2017(07)
硕士论文
[1]基于无菌小鼠研究肠道微生物对抑郁行为的作用[D]. 杜向禹.重庆医科大学 2016
本文编号：3216596
【文章来源】：重庆医科大学重庆市
【文章页数】：116 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
行为学测试结果（均值±标准误）
31图2实验分析流程图Figure2Stepwiseexperimentalflowchartdepictingtheanalysisofthisstudy我们发现在GF和SPF比较组中，大量的蛋白出现了磷酸化修饰改变。共计鉴定到2370个蛋白的6945个位点发生了磷酸化修饰，其中丝氨酸磷酸化位点6014个，占比最大，其值为86.6%；其次是苏氨酸磷酸化位点860个，占比12.4%；然后是酪氨酸磷酸化位点71个，占比1.0%(见图3A)。在FMT小鼠模型（“人源化”抑郁vs.“人源化”对照）中，我们共计鉴定到2580个蛋白的6787个位点发生了磷酸化修饰，其中丝氨酸磷酸化位点5811个，占比85.6%；苏氨酸磷酸化位点875个，占比12.9%；酪氨酸磷酸化位点101个，占比1.5%(见图3B)，结果提示在肠道微生物紊乱情况下，具有丝氨酸磷酸化偏好性。我们进一步分析了每个蛋白发生磷酸化修饰的位点数量，发现超过一半的蛋白质包含多个磷酸化修饰位点(见图3C和D)。
32图3无菌小鼠模型（GFvs.SPF）和肠道菌群重塑（“人源化”抑郁vs.“人源化”对照）小鼠海马组织磷酸化蛋白组学分析。（A）无菌小鼠模型中定量的磷酸化位点分布饼图；（B）肠道菌群重塑小鼠模型中定量的磷酸化位点分布饼图；（C）无菌小鼠模型中每个蛋白磷酸化蛋白的修饰位点数量分布图；（D）肠道菌群重塑中每个蛋白磷酸化蛋白的修饰位点数量分布图。Figure3Globalphosphoproteomicanalysisofthehippocampusingerm-free(GF)andgutmicrobiomeremodeling(FMT)micemodel.(AandB)PiechartdepictingthephosphorylationsitesquantifiedinGFandFMTmicemodels,respectively.(CandD)ThenumberofmodifiedsiteswithineachphosphoproteininGFandFMTmicemodels,respectively.根据差异倍数＞1.5或＜0.67，且P值<0.05的筛选标准，GF小鼠和SPF小鼠相比，25个蛋白的28个磷酸化位点上调，216个蛋白的299个磷酸化位点下调（见表1）。此外，有4个蛋白同时具有上调和下调的磷酸化修饰位点。表1无菌鼠与无特定病原体小鼠比较的海马差异磷酸化位点列表Table1Differentialhippocampalphosphositesbetweengerm-free(GF)andspecific-pathogen-free(SPF)miceUniProtKBACGenesymbolresiduesPositionFoldChange(GF/SPF)P-valueRegulatedTypeA2A690Tanc2S14800.620.001DownA2A690Tanc2S260.650.012DownA2A690Tanc2S220.410.032DownA2A9T0Tbkbp1S3360.650.002DownA2AAJ9ObscnS83720.560.020DownA2AH22Ambra1S12060.610.032Down
【参考文献】：
期刊论文
[1]神经精神疾病微生物组研究现状和展望[J]. 潘俊希,谢鹏. 生命科学. 2017(07)
硕士论文
[1]基于无菌小鼠研究肠道微生物对抑郁行为的作用[D]. 杜向禹.重庆医科大学 2016
本文编号：3216596
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3216596.html
教材专著
