PI3K和HDAC双抑制剂CUDC-907在前列腺癌中的抗肿瘤活性及分子机制研究
发布时间：2021-06-10 16:32
前列腺癌（prostate cancer）是一种在男性中非常常见的癌症。雄激素受体（androgen receptor,AR）信号通路对于前列腺癌,包括那些致命的去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）的生长和发展至关重要。因此,AR是一个有效的治疗前列腺癌的靶点。雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy,ADT）成为转移的前列腺癌的标准治疗方法至今已有70多年;而新一代靶向AR的抑制剂,如阿比特龙和恩杂鲁胺,也已经成为当前治疗CRPC的主要药物。尽管靶向AR的治疗延长了患者的中位生存期,然而对靶向AR的抑制剂的耐药性仍然是治疗CRPC的一个挑战,突出了需要新的方法来治疗该致命性肿瘤。磷脂酰肌醇3磷酸（Phosphoinositide 3-kinase,PI3K）信号通路对肿瘤细胞的增殖、生长和存活起重要作用,并且该信号通路在不同癌症（包括前列腺癌）中普遍异常活化。此外,异常激活的PI3K信号通路与前列腺癌的不良预后、转移和对治疗的抗性息息相关。虽然靶向PI3K的小分子抑制剂在临床前的研究中...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：104 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
雄激素受体的基因和蛋白[14]
4瘤内雄激素的合成[25-29]。在正常生理条件下90%的雄激素在睾丸中合成，10%的雄激素在肾上腺中利用胆固醇来合成，ADT只是阻断了睾丸中合成的雄激素，肿瘤依然可以利用肾上腺中合成的雄激素，并且研究表明ADT治疗后的患者体内雄激素含量能达到ADT治疗前的10-40%[19,30]。图1.2雄激素-雄激素受体信号通路[19]当前对于CRPC治疗的手段主要以化疗为主，包括紫杉烷类和靶向AR的药物。早在2004年，紫杉烷类药物多西他赛（docetaxel）就已经被批准作为CRPC的一线化疗药物，在2010年第二代紫杉烷类药物卡巴他赛（cabazitaxel）被批准作为CRPC的二线治疗药物；尽管两个药物显示出了一定的疗效，分别提高患者的中位生存期3个月和6个月，但仅有50%左右的患者响应紫杉烷类药物的治疗[31-34]。此外，美国食品与药品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）分别在2011年和2012年批准了两个靶向AR的药物：阿比特龙与恩杂鲁胺。阿比特龙是CYP17A1（在肾上腺中合成雄激素的关键酶）的抑制剂，抑制肾上腺中雄激素的合成，而恩杂鲁胺是AR的拮抗剂，主要是与配体雄激素竞争结合AR，导致其活力的下降。然而这两种AR靶向的药物也只能提高患者中位生存期4-6
6S473位点被mTORC2磷酸化，两个位点的同时磷酸化完全激活AKT，激活的AKT可以磷酸化TSC2从而抑制TSC1/TSC2复合物，进一步抑制Rheb从而激活mTORC1；激活的mTORC1又可以磷酸化并激活下游的效应器蛋白4EBP1和p70S6K，调节细胞的生长和蛋白的合成；除此之外，激活的AKT还参与调节多种细胞活动，包括细胞凋亡、细胞周期、糖代谢和细胞增殖等[45,47-51]。图1.3PI3K/AKT/mTOR信号通路[45]研究发现，PI3K信号通路在癌症的发生、生长和存活中起重要作用，并且在多种人类癌症中（包括前列腺癌）该通路的异常激活频繁发生[52,53]。根据对前列腺癌患者的RNA测序分析发现，15%原发前列腺癌患者和50%CRPC患者中PI3K通路处于活化状态[54,55]。而之所以PI3K信号通路在癌症中能够被频繁激活，最主要的机制是该通路下游的多种蛋白由于基因的变化发生改变，如基因突变、扩增或是缺失，包括PTEN、INPP4B、PIK3CA和PHLPP的基因变化等。特别是肿瘤抑制因子PTEN，作为该通路的负调控因子，它的基因在多种癌症中更是频繁地发生突变或缺失，其中在前列腺癌中，PTEN基因的突变和缺失在原发癌中只占4%，但是在转移的前列腺癌中却占42%[46,56-58]。此外，对前列腺癌
本文编号：3222731
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：104 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
雄激素受体的基因和蛋白[14]
4瘤内雄激素的合成[25-29]。在正常生理条件下90%的雄激素在睾丸中合成，10%的雄激素在肾上腺中利用胆固醇来合成，ADT只是阻断了睾丸中合成的雄激素，肿瘤依然可以利用肾上腺中合成的雄激素，并且研究表明ADT治疗后的患者体内雄激素含量能达到ADT治疗前的10-40%[19,30]。图1.2雄激素-雄激素受体信号通路[19]当前对于CRPC治疗的手段主要以化疗为主，包括紫杉烷类和靶向AR的药物。早在2004年，紫杉烷类药物多西他赛（docetaxel）就已经被批准作为CRPC的一线化疗药物，在2010年第二代紫杉烷类药物卡巴他赛（cabazitaxel）被批准作为CRPC的二线治疗药物；尽管两个药物显示出了一定的疗效，分别提高患者的中位生存期3个月和6个月，但仅有50%左右的患者响应紫杉烷类药物的治疗[31-34]。此外，美国食品与药品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）分别在2011年和2012年批准了两个靶向AR的药物：阿比特龙与恩杂鲁胺。阿比特龙是CYP17A1（在肾上腺中合成雄激素的关键酶）的抑制剂，抑制肾上腺中雄激素的合成，而恩杂鲁胺是AR的拮抗剂，主要是与配体雄激素竞争结合AR，导致其活力的下降。然而这两种AR靶向的药物也只能提高患者中位生存期4-6
6S473位点被mTORC2磷酸化，两个位点的同时磷酸化完全激活AKT，激活的AKT可以磷酸化TSC2从而抑制TSC1/TSC2复合物，进一步抑制Rheb从而激活mTORC1；激活的mTORC1又可以磷酸化并激活下游的效应器蛋白4EBP1和p70S6K，调节细胞的生长和蛋白的合成；除此之外，激活的AKT还参与调节多种细胞活动，包括细胞凋亡、细胞周期、糖代谢和细胞增殖等[45,47-51]。图1.3PI3K/AKT/mTOR信号通路[45]研究发现，PI3K信号通路在癌症的发生、生长和存活中起重要作用，并且在多种人类癌症中（包括前列腺癌）该通路的异常激活频繁发生[52,53]。根据对前列腺癌患者的RNA测序分析发现，15%原发前列腺癌患者和50%CRPC患者中PI3K通路处于活化状态[54,55]。而之所以PI3K信号通路在癌症中能够被频繁激活，最主要的机制是该通路下游的多种蛋白由于基因的变化发生改变，如基因突变、扩增或是缺失，包括PTEN、INPP4B、PIK3CA和PHLPP的基因变化等。特别是肿瘤抑制因子PTEN，作为该通路的负调控因子，它的基因在多种癌症中更是频繁地发生突变或缺失，其中在前列腺癌中，PTEN基因的突变和缺失在原发癌中只占4%，但是在转移的前列腺癌中却占42%[46,56-58]。此外，对前列腺癌
本文编号：3222731
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