自组装短肽水凝胶抗肿瘤疫苗的制备及其免疫治疗研究

发布时间：2021-06-21 23:50

　　肿瘤免疫治疗是最具前景的治疗方式,而疫苗是为了根除肿瘤细胞而采取的一种疗法。疫苗属于主动免疫治疗,通过激发或调动机体的免疫系统,增强其在微环境中的抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤。肿瘤治疗需要激活较强的细胞毒T淋巴细胞反应以对抗癌变细胞的快速增长,而目前的疫苗存在着诱导细胞免疫应答弱、持续时间短等问题。基于纳米生物材料开发的疫苗递送系统在增强免疫原性和提高抗肿瘤应答方面具有重要作用,自组装短肽水凝胶在肿瘤疫苗的研究中正在成为新的热点。目的:树突状细胞（Dendritic cells,DCs）疫苗存在着体内存活时间短、归巢效率低、免疫激活能力弱等缺陷。本研究采用自组装短肽水凝胶支架负载DCs疫苗,通过局部注射的方式,以期提高细胞的体内活性、归巢能力及抗肿瘤的效率,明确免疫途径与作用机制,提高其肿瘤免疫治疗的效果;而表位疫苗由于分子量小,化学结构简单,导致其免疫原性较弱。本研究通过将表位以共价键的方式连接到自组装的短肽上,形成纳米结构的水凝胶疫苗,从而改变表位肽在疫苗中的存在形式,以期提高免疫原性,改善表位疫苗的细胞免疫应答效应,获得良好的抗肿瘤免疫治疗效果。方法:针对新型DCs疫苗的研究... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：125 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．１肿瘤的特征和研究热点［９－１（）１??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｔｈｅ?ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ?ａｎｄ?ｈｏｔ?ｐｏｉｎｔ?ｏｆ?ｃａｎｃｅｒ??

Ｃｅｌｌ．?２０００?Ｃｅｌｌ．?２０１１??图１．１肿瘤的特征和研究热点［９－１（）１??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｔｈｅ?ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ?ａｎｄ?ｈｏｔ?ｐｏｉｎｔ?ｏｆ?ｃａｎｃｅｒ??１．２肿瘤的免疫逃逸??肿瘤常被认为是多种因素诱导，由癌基因活化、抑癌基因失活及基因组稳定性??基因的改变所导致的疾病。但是，近年来的研宄表明，肿瘤微环境、细胞外基质及??免疫系统在肿瘤发生发展中同样发挥着重要作用［１１，１２］。肿瘤的发生必须突破细胞内??在的屏障和免疫系统介导的外在屏障，宿主的免疫功能的强弱是决定肿瘤发生和发??展的重要因素，只有当癌变细胞逃避各种机制免疫的监视、克服免疫系统的控制，??肿瘤才能生长并恶性增殖叫１４］。２０世纪７０年代，Ｂｕｒｅｎｔ等提出了免疫监视理论，??认为在外界环境影响下，体内经常发生着细胞的变异，这些细胞一旦发育起来就形??成了肿瘤。机体的免疫系统能够及时发现这些异常细胞

这会导致有功能性的细胞比例降低，而病人在这段时间内可能会进一步恶化。??除此之外，ＤＣｓ疫苗还存在许多问题有待解决，如疫苗的标准化，半衰期，注射途??径，剂量等（图１．４）?［３１，６６，７７，８４，８５１。但不可否认的是，随着研究的逐渐深入，技术的??进一步成熟，这些问题最终会得到解决。基于ＤＣｓ疫苗的免疫治疗方法，在治疗肿??瘤，尤其对实体瘤的患者中将会发挥更大的作用。??■＇?Ｔｏｌｅｒｏｇｅｎｉｃ?ＤＣｓ??Ａｎｔｉｇｅｎ?ｔａｒｇｅｔｉｎｇ／ｎ?ｗｏ??＊＊＊＊＊?Ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ?ＤＣｓ??Ｄｏｓｅ??Ｍａｔｕｒａｌｉｏｎ?Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ｊ??图１．４?ＤＣｓ疫苗在临床应用中存在的问题Ｐ７］??Ｆｉｇｕｒｅ?１．４?Ｔｈｅ?ｃｌｉｎｉｃａｌ?ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ?ｏｂｓｔａｃｌｅｓ?ｏｆ?ＤＣｓ?ｖａｃｃｉｎｅ??２．２表位疫苗??２．２．１表位疫苗的分类??表位疫苗是近年来一种新兴的疫苗，因其具有安全、无毒、稳定的优势而有望??成为更高效的疫苗［８６］。表位疫苗是运用基因工程的手段，通过体外合成一段表位，??将其与适合的载体联合使用的疫苗。外源物质进入机体会引起机体的免疫应答，而??产生应答的基础就是抗原表位（ｅｐｉｔｏｐｅ），它是决定抗原特异性的化学基团，又称??为抗原决定簇［８７，８８］。??根据引起免疫应答的不同


本文编号：3241675