甲醛和丙烯醛对人肺细胞的联合毒性效应研究
发布时间：2021-07-21 11:01
醛类物质是与呼吸系统疾病密切相关的常见空气污染物,并且在卷烟烟气、烹饪油烟及汽车尾气等特定环境中大量共存。但目前关于醛类混合物的联合毒性效应及机制尚不明确。为了解这些与呼吸系统疾病密切相关的醛类污染物在共存时可能具有的联合毒性效应,以甲醛和丙烯醛分别作为常见饱和与不饱和脂肪醛的代表,基于人支气管上皮BEAS-2B细胞和人肺腺癌A549细胞模型,从细胞毒性及遗传毒性两个方面对甲醛和丙烯醛联合暴露后的毒性效应进行评价,并进一步探讨了相关机制。以期为揭示与呼吸系统疾病密切相关的醛类污染物在环境中共存时可能具有的潜在风险评估和危害防治研究提供科学依据。主要研究内容和结果如下:1.联合细胞毒性效应:采用细胞计数试剂-8（CCK-8）、平板克隆形成实验和细胞凋亡实验,按均匀设计方式对甲醛和丙烯醛从未观测到效应浓度（NOECs）到亚细胞毒性浓度（≤IC20）范围内的浓度按均一设计方式进行暴露组合,染毒1-24 h后对甲醛和丙烯醛单独及联合暴露后的细胞毒性效应进行检测,并进一步利用两因素方差分析和相互作用系数（IF）法对甲醛和丙烯醛的联合作用类型进行评价。结果表明甲醛和丙烯醛单独及联合暴露均能以剂量/...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：166 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１甲醛和丙烯醛的化学结构式??
?第１章绪论???谢途径而达到解毒，而大量的暴露则会使代谢失衡，从而产生细胞毒性和遗传毒??性等。甲醛的体内代谢主要依赖于谷胱甘肽（ＧＳＨ）的甲醛脱氢酶，其可以和甲??醛反应生成甲酰谷胱甘肽，然后被Ｓ－甲酰谷胱甘肽水解成甲酸，甲酸再转化成??Ｃ０２从肺部排出。其中甲酸转化成Ｃ０２是整个代谢过程中主要的限速步骤，有两??条路径可以实现（见图１．２）。一条是在细胞质中，Ｓ－腺苷－蛋氨酸（ＳＡＭ）参与??的１０－甲酰四氢叶酸（ｆ＊ＧＦＨ４）合成酶和１０－甲酰四氢叶酸脱氢酶偶联反应中将甲??酸催化为ｃｏ２［ｗ。另外一条是在过氧化物酶体中，过氧化反应将甲酸氧化成Ｃ０２，??但是该催化反应依赖于Ｈ２０２的生成速率Ｐ火虽然甲醛在体内主要被代谢成Ｃ０２，??但是还有少量的甲醛以蛋氨酸（Ｍｅｔ）、丝氨酸（Ｓｅｒ）及半胱氨酸（Ｃｙｓ）的加合??物形式（如噻唑烷－４－狻酸等）经尿液排出体外［３５］。??Ｈ，、Ｈ、＝、一碳代谢、?、ｆＯＦＨ，???ａ?＼?＼?ＳＡＭ?＼??ＦＨ，?Ａ??ＧＳＨ?Ｖ?＼??ｈｏ＾?Ｖ?ＨＣＯＯＨ?一?过氧化＊?，?Ｃ０２??ｇ?Ａ?．ＮＡＤ＊?ｆ??｜?Ｘ．?ＮＡＤＨ?＋?Ｗ?？—Ｉ??、?ＧＳＨ?＾Ｎ＾ＣＯＯＨ??噻唑烷－４－羧酸??图１．２甲醛在体内的代谢途径??丙烯醛在体内的代谢分为主要代谢途径和次要代谢途径（见图１．３?ａ和１．３??ｂ），主要代谢途径起始于丙烯醛和ＧＳＨ的结合，然后在Ｙ－谷氨酰转肽酶和半胱??氨酰甘氨酸酶催化下解离出７－谷氨酸和甘氨酸残基［３Ｗ７］，最终生成半胱氨酸乙??酰化形成的Ｓ－（３－氧代丙基）－Ｎ－乙酰半胱氨酸（ＯＰＭＡ）。ＯＰＭＡ既可以被醛酮还
?第１章绪论???ｄ?０??Ｈ?ｒｉ?Ｈ?Ｘ??Ｈ３ＣＴ＇?＞ｏｈ?—ｗ－－＾?Ｈ３ＣＴ％〇ｈ??（ＩＩＰＭＡ）?（ＯＰＭＡ）??ｂ?醛税氬鷗，Ｚ＾ＣＯＯＨ??？?ＨＯＯＣ’ＸｓＣＯＯＨ??丙烯醉?丙烯黢?丙二酏??，环氧化酶?ＯＨ?ＯＨ??ＧＳＨ＾?Ｃｙｓ￣Ｓ＾ｉ＼?＿？?Ｎ－ＡｃＣｙｓ＾Ｓ?—＾?ＣＯＯＨ??绝水甘油＆?ｏｉｙ７??ｊ环氧水解踌??ＨＯ??ｈｏ＼Ａ＾°??甘油醛??图１．３丙烯酸在体内的代谢途径Ｍｌ：?（ａ）主要途径；（ｂ）次要途径??１．２甲醛和丙烯醛的细胞毒性及机制??１．２．１甲醛和丙烯醛的细胞毒性??醛类诱导的细胞毒性一般主要包括诸如细胞膜，线粒体，内质网及细胞核等??结构性损伤，以及细胞衰老，细胞分裂、增殖和生长活力抑制，细胞死亡等功能??上的损伤等。如ｌＯＯｐｍｏＬ／Ｌ的甲醛和１５－５〇ｎｍｏＬ／Ｌ的丙烯醛可以诱导人肺腺癌??Ａ５４９细胞的内质网应激和细胞凋亡［４２４３］。５０?（ｘｍｏＬ／Ｌ的甲醛和１０?ｐｍｏＬ／Ｌ的丙??烯醛分别能诱导小鼠精元ＧＣ－１细胞和人神经母细胞瘤ＳＫ－Ｎ－ＳＨ细胞的线粒功??能紊乱［４４４５］。高于３?ｐｍｏＬ／Ｌ的丙烯醛和５０?ｇ／ｍ３的甲醛可显著诱导人支气管上??皮ＢＥＡＳ－２Ｂ细胞内的乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）渗出［４６４７］。因此，甲醛和丙烯醛可以??在较低的暴露水平下就能造成细胞膜的破损。另外，５０－２０〇ｎｍｏＬ／Ｌ的甲醛和２５??ＵｍｏＬ／Ｌ的丙烯醛还可以分别造成小鼠海马神经元ＨＴ２２细胞和人肺纤维ＨＦＬ－１??细胞的衰老［４８４９］。此外，丙烯醛还能引起Ａ５４９细胞和人宫颈癌Ｈｅｌａ细胞核仁损??
【参考文献】：
期刊论文
[1]正交t值法在中药方剂主药分析中的应用探讨[J]. 康连香. 海峡药学. 2018(12)
[2]甲醛的遗传毒性及作用机制研究进展[J]. 张森,陈欢,王安,刘勇,侯宏卫,胡清源. 环境与健康杂志. 2017(11)
[3]甲醛对HepG2细胞凋亡的影响[J]. 王盼,白剑英,梁瑞峰,闫丹丹,易鑫. 毒理学杂志. 2017(01)
[4]Carbonyl compounds in dining areas,kitchens and exhaust streams in restaurants with varying cooking methods in Kaohsiung,Taiwan[J]. Jen-Hsuan Cheng,Yi-Shiun Lee,Kang-Shin Chen. Journal of Environmental Sciences. 2016(03)
[5]环境混合物的联合毒性研究方法[J]. 杨蓉,李娜,饶凯锋,马梅,王子健. 生态毒理学报. 2016(01)
[6]Uniform design ray in the assessment of combined toxicities of multi-component mixtures[J]. Shu-Shen Liu,Qian-Fen Xiao,Jin Zhang,Mo Yu. Science Bulletin. 2016(01)
[7]醛类-DNA加合物检测技术研究进展[J]. 刘鲁娟,陈欢,侯宏卫,胡清源. 中国烟草学报. 2015(05)
[8]硫辛酸烟酸二联体拮抗丙烯醛诱导ARPE-19细胞凋亡的作用机制[J]. 邹秀兰,王观峰,李文立,皮荣标,俞永珍,邹玉平. 实用医学杂志. 2014(15)
[9]混合化合物联合毒性研究进展[J]. 孔令云,田大勇,石恬恬,花文凤,林志芬. 中国科技论文. 2014(06)
[10]L-半胱氨酸对乙醛消除及A549细胞内环境抗氧化作用[J]. 张晓红,罗成. 食品科学. 2013(13)
硕士论文
[1]甲醛和三氯乙烯联合染毒对小鼠的遗传毒性及其机制的研究[D]. 李云路.山西医科大学 2014
[2]多种重金属对发光菌联合毒性特征研究[D]. 王兰.华北电力大学 2014
[3]雷帕霉素缓解丙烯醛引起的精原细胞损伤相关研究[D]. 贺鑫.西北农林科技大学 2013
[4]甲醛和二甲苯联合染毒对小鼠遗传毒性及机制的研究[D]. 白雪.山西医科大学 2012
[5]维甲酸对丙烯醛作用下大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞的影响[D]. 程航远.兰州大学 2012
[6]甲醛和甲苯联合染毒对小鼠遗传毒性及机制的研究[D]. 王君霞.山西医科大学 2011
[7]S-腺苷蛋氨酸对乙醛刺激的大鼠肝星状细胞增殖及胶原表达的影响[D]. 陈鲜兰.泸州医学院 2010
[8]氧化应激在丙烯醛致人肝癌细胞HepG2 DNA损伤中的作用[D]. 李龙婕.大连医科大学 2008
[9]TK6和TK6-E6细胞TK、HPRT基因突变实验比较研究[D]. 张勇.四川大学 2004
本文编号：3294898
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：166 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１甲醛和丙烯醛的化学结构式??
?第１章绪论???谢途径而达到解毒，而大量的暴露则会使代谢失衡，从而产生细胞毒性和遗传毒??性等。甲醛的体内代谢主要依赖于谷胱甘肽（ＧＳＨ）的甲醛脱氢酶，其可以和甲??醛反应生成甲酰谷胱甘肽，然后被Ｓ－甲酰谷胱甘肽水解成甲酸，甲酸再转化成??Ｃ０２从肺部排出。其中甲酸转化成Ｃ０２是整个代谢过程中主要的限速步骤，有两??条路径可以实现（见图１．２）。一条是在细胞质中，Ｓ－腺苷－蛋氨酸（ＳＡＭ）参与??的１０－甲酰四氢叶酸（ｆ＊ＧＦＨ４）合成酶和１０－甲酰四氢叶酸脱氢酶偶联反应中将甲??酸催化为ｃｏ２［ｗ。另外一条是在过氧化物酶体中，过氧化反应将甲酸氧化成Ｃ０２，??但是该催化反应依赖于Ｈ２０２的生成速率Ｐ火虽然甲醛在体内主要被代谢成Ｃ０２，??但是还有少量的甲醛以蛋氨酸（Ｍｅｔ）、丝氨酸（Ｓｅｒ）及半胱氨酸（Ｃｙｓ）的加合??物形式（如噻唑烷－４－狻酸等）经尿液排出体外［３５］。??Ｈ，、Ｈ、＝、一碳代谢、?、ｆＯＦＨ，???ａ?＼?＼?ＳＡＭ?＼??ＦＨ，?Ａ??ＧＳＨ?Ｖ?＼??ｈｏ＾?Ｖ?ＨＣＯＯＨ?一?过氧化＊?，?Ｃ０２??ｇ?Ａ?．ＮＡＤ＊?ｆ??｜?Ｘ．?ＮＡＤＨ?＋?Ｗ?？—Ｉ??、?ＧＳＨ?＾Ｎ＾ＣＯＯＨ??噻唑烷－４－羧酸??图１．２甲醛在体内的代谢途径??丙烯醛在体内的代谢分为主要代谢途径和次要代谢途径（见图１．３?ａ和１．３??ｂ），主要代谢途径起始于丙烯醛和ＧＳＨ的结合，然后在Ｙ－谷氨酰转肽酶和半胱??氨酰甘氨酸酶催化下解离出７－谷氨酸和甘氨酸残基［３Ｗ７］，最终生成半胱氨酸乙??酰化形成的Ｓ－（３－氧代丙基）－Ｎ－乙酰半胱氨酸（ＯＰＭＡ）。ＯＰＭＡ既可以被醛酮还
?第１章绪论???ｄ?０??Ｈ?ｒｉ?Ｈ?Ｘ??Ｈ３ＣＴ＇?＞ｏｈ?—ｗ－－＾?Ｈ３ＣＴ％〇ｈ??（ＩＩＰＭＡ）?（ＯＰＭＡ）??ｂ?醛税氬鷗，Ｚ＾ＣＯＯＨ??？?ＨＯＯＣ’ＸｓＣＯＯＨ??丙烯醉?丙烯黢?丙二酏??，环氧化酶?ＯＨ?ＯＨ??ＧＳＨ＾?Ｃｙｓ￣Ｓ＾ｉ＼?＿？?Ｎ－ＡｃＣｙｓ＾Ｓ?—＾?ＣＯＯＨ??绝水甘油＆?ｏｉｙ７??ｊ环氧水解踌??ＨＯ??ｈｏ＼Ａ＾°??甘油醛??图１．３丙烯酸在体内的代谢途径Ｍｌ：?（ａ）主要途径；（ｂ）次要途径??１．２甲醛和丙烯醛的细胞毒性及机制??１．２．１甲醛和丙烯醛的细胞毒性??醛类诱导的细胞毒性一般主要包括诸如细胞膜，线粒体，内质网及细胞核等??结构性损伤，以及细胞衰老，细胞分裂、增殖和生长活力抑制，细胞死亡等功能??上的损伤等。如ｌＯＯｐｍｏＬ／Ｌ的甲醛和１５－５〇ｎｍｏＬ／Ｌ的丙烯醛可以诱导人肺腺癌??Ａ５４９细胞的内质网应激和细胞凋亡［４２４３］。５０?（ｘｍｏＬ／Ｌ的甲醛和１０?ｐｍｏＬ／Ｌ的丙??烯醛分别能诱导小鼠精元ＧＣ－１细胞和人神经母细胞瘤ＳＫ－Ｎ－ＳＨ细胞的线粒功??能紊乱［４４４５］。高于３?ｐｍｏＬ／Ｌ的丙烯醛和５０?ｇ／ｍ３的甲醛可显著诱导人支气管上??皮ＢＥＡＳ－２Ｂ细胞内的乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）渗出［４６４７］。因此，甲醛和丙烯醛可以??在较低的暴露水平下就能造成细胞膜的破损。另外，５０－２０〇ｎｍｏＬ／Ｌ的甲醛和２５??ＵｍｏＬ／Ｌ的丙烯醛还可以分别造成小鼠海马神经元ＨＴ２２细胞和人肺纤维ＨＦＬ－１??细胞的衰老［４８４９］。此外，丙烯醛还能引起Ａ５４９细胞和人宫颈癌Ｈｅｌａ细胞核仁损??
【参考文献】：
期刊论文
[1]正交t值法在中药方剂主药分析中的应用探讨[J]. 康连香. 海峡药学. 2018(12)
[2]甲醛的遗传毒性及作用机制研究进展[J]. 张森,陈欢,王安,刘勇,侯宏卫,胡清源. 环境与健康杂志. 2017(11)
[3]甲醛对HepG2细胞凋亡的影响[J]. 王盼,白剑英,梁瑞峰,闫丹丹,易鑫. 毒理学杂志. 2017(01)
[4]Carbonyl compounds in dining areas,kitchens and exhaust streams in restaurants with varying cooking methods in Kaohsiung,Taiwan[J]. Jen-Hsuan Cheng,Yi-Shiun Lee,Kang-Shin Chen. Journal of Environmental Sciences. 2016(03)
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[7]醛类-DNA加合物检测技术研究进展[J]. 刘鲁娟,陈欢,侯宏卫,胡清源. 中国烟草学报. 2015(05)
[8]硫辛酸烟酸二联体拮抗丙烯醛诱导ARPE-19细胞凋亡的作用机制[J]. 邹秀兰,王观峰,李文立,皮荣标,俞永珍,邹玉平. 实用医学杂志. 2014(15)
[9]混合化合物联合毒性研究进展[J]. 孔令云,田大勇,石恬恬,花文凤,林志芬. 中国科技论文. 2014(06)
[10]L-半胱氨酸对乙醛消除及A549细胞内环境抗氧化作用[J]. 张晓红,罗成. 食品科学. 2013(13)
硕士论文
[1]甲醛和三氯乙烯联合染毒对小鼠的遗传毒性及其机制的研究[D]. 李云路.山西医科大学 2014
[2]多种重金属对发光菌联合毒性特征研究[D]. 王兰.华北电力大学 2014
[3]雷帕霉素缓解丙烯醛引起的精原细胞损伤相关研究[D]. 贺鑫.西北农林科技大学 2013
[4]甲醛和二甲苯联合染毒对小鼠遗传毒性及机制的研究[D]. 白雪.山西医科大学 2012
[5]维甲酸对丙烯醛作用下大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞的影响[D]. 程航远.兰州大学 2012
[6]甲醛和甲苯联合染毒对小鼠遗传毒性及机制的研究[D]. 王君霞.山西医科大学 2011
[7]S-腺苷蛋氨酸对乙醛刺激的大鼠肝星状细胞增殖及胶原表达的影响[D]. 陈鲜兰.泸州医学院 2010
[8]氧化应激在丙烯醛致人肝癌细胞HepG2 DNA损伤中的作用[D]. 李龙婕.大连医科大学 2008
[9]TK6和TK6-E6细胞TK、HPRT基因突变实验比较研究[D]. 张勇.四川大学 2004
本文编号：3294898
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