NADPH氧化酶介导的氧化应激在脂联素减轻脑缺血—再灌注损伤中的作用和机制研究
发布时间：2021-07-24 13:56
脑卒中严重危害我国人口的健康,其发病率高、致残致死率高。由于其治疗时间窗窄,给治疗带来了极大的困难。急性缺血性卒中是脑卒中各种亚型中发病率最高的一种,而尽快恢复血流的再灌注是治疗急性缺血性卒中的最重要方法。随着溶栓和介入治疗的进步,急性缺血性卒中的治疗效果已经有了很大的提高,但由于时间窗窄、副作用大等其他一些因素,治疗效果仍然不理想,这其中很重要的原因是缺血再灌注损伤。恢复脑组织的灌注虽然是治疗急性缺血性脑卒中的目标,但是缺血-再灌注损伤会增加神经元的损伤。多种机制参与缺血-再灌注损伤的病理生理学,包括氧化应激,炎症,血脑屏障破坏,线粒体介导的机制和白细胞浸润。氧化应激是由于再灌注后氧气的供应,产生过量的自由基,这些自由基的量超过了体内抗氧化酶系统的清除能力,从而对细胞产生了损害。NOX,即NADPH氧化酶,是产生ROS的主要酶家族。脂联素是由脂肪细胞表达并分泌。最初,科学家发现脂联素可以增强胰岛素的敏感性,对调节全身的代谢有重要作用。之后的研究发现脂联素对于缺血性脑卒中具有保护作用,但是其具体机制有待阐明。本研究利用线栓法大脑中动脉闭塞模型诱导脑缺血并移除线栓进行再灌注,对象为雄性C...
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：123 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脑缺血中的氧化应激和硝化应激引自ProfángelChamorroetal.Neuroprotectioninacutestroke:targetingexcitotoxicity,
空军军医大学博士学位论文-19-和DUOX2。大多数NOX的分布具有组织特异性，而且他们的激活机制也不尽相同：NOX1，NOX2和NOX3的激活需要细胞溶质因子;NOX5和DUOX酶含有N-末端EF-结构域，依靠细胞内Ca2+浓度的升高才能激活；NOX4组成性地催化ROS生成，有研究表明NOX4的活性在转录水平受到调控[61]。图1-2NOX结构和功能示意图引自Zeynabetal.NewinsightsonNOXenzymesinthecentralnervoussystem,2014[59]NOX最初是在中性粒细胞中发现的，在吞噬作用过程中可以产生O2-。吞噬细胞NOX2对于先天免疫有举足轻重的作用。中性粒细胞中富含NOX2，它是引发杀微生物活性的呼吸爆发作用的关键酶。NOX2的功能障碍会引发慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)，这是一种遗传性疾病，其特征不仅在于由于对真菌和细菌的杀伤受损而对其易感性增加，而且还伴有肉芽肿的形成，这与无菌性过度炎症反应有关[62]。有研究发现NOX1,NOX2,NOX3和NOX4在神经元中表达[63]。但是，在大多数条件下，其是由病理状态诱发的，而不是组成型的。NOX1在多巴胺能神经元中的表达水平相对较高[64]，老年小鼠CA1海马神经元中的NOX2表达水平相对较高[65]，背根神经节神经元[66]和卒中后基底神经节和皮质神经元中的NOX4表达水平相对较高[67]。NOX在神经元中的具体定位仍然未知；然而，有一些研究表明NOX2在突触上有表达[63]。在星形胶质细胞中，NOX4的表达水平较高，此外还有NOX1和NOX2的表达。到目前为止，在胶质母细胞瘤中，NOX4似乎是表达最高的一种类型，尽管可以在相当一部分胶质母细胞瘤中检测到NOX5的表达[68]。对于星形胶质细胞中NOX酶
空军军医大学博士学位论文-27-损伤的治疗靶点[153]。Fas/FasL系统充当细胞凋亡诱导剂并诱导促炎细胞因子的产生，而造血生长因子促红细胞生成素(EPO)抑制细胞凋亡并保护缺血性神经元损伤[154]。这些发现表明，在成年大脑缺血后，死亡受体与细胞凋亡诱导有关，并且死亡受体的抑制可以改善缺血性损伤后的神经元存活[132,155]。FTY720，是另一种抗细胞凋亡剂，他可以通过激活鞘氨醇1-磷酸-1来降低切割的Caspase-3表达[156]。在沙鼠的全脑缺血模型中，用一种名为黄芩苷的药物治疗显著促进了BDNF的表达，并抑制了Caspase-3在mRNA和蛋白水平的表达[157]。此外，有研究指出，不同浓度的正常氧气可以通过减少Caspase-3和-9表达来抑制凋亡途径，从而促进脑缺血-再灌注损伤后的神经功能恢复[158]。这些是动物模型上的各种神经保护剂，它们是未来临床药理学研究中潜在的治疗靶点。三、脂联素1.脂联素的发现1995年，脂联素由Scherer等被发现[159]。小鼠脂联素编码一个247个氨基酸的多肽，并且带有N-末端信号序列。接着是超可变区，22个G-X-Y重复的胶原结构域和球状结构域（图1-3）。图1-3脂联素结构模式图引自Wangetal.Adiponectin,thepasttwodecades,2016[160]脂联素在脂肪组织和完全分化的脂肪细胞中特异性表达[159]。使用针对物种特异性超变区的抗体，可以在小鼠血清中容易地检测脂联素。该抗体不与来自人，兔或小牛来源的脂联素交叉反应。此外，用胰岛素培养3T3-L1脂肪细胞会导致脂联素
【参考文献】：
期刊论文
[1]Regeneration-associated macrophages:a novel approach to boost intrinsic regenerative capacity for axon regeneration[J]. Min Jung Kwon,Hyuk Jun Yoon,Byung Gon Kim. Neural Regeneration Research. 2016(09)
本文编号：3300782
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校
【文章页数】：123 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脑缺血中的氧化应激和硝化应激引自ProfángelChamorroetal.Neuroprotectioninacutestroke:targetingexcitotoxicity,
空军军医大学博士学位论文-19-和DUOX2。大多数NOX的分布具有组织特异性，而且他们的激活机制也不尽相同：NOX1，NOX2和NOX3的激活需要细胞溶质因子;NOX5和DUOX酶含有N-末端EF-结构域，依靠细胞内Ca2+浓度的升高才能激活；NOX4组成性地催化ROS生成，有研究表明NOX4的活性在转录水平受到调控[61]。图1-2NOX结构和功能示意图引自Zeynabetal.NewinsightsonNOXenzymesinthecentralnervoussystem,2014[59]NOX最初是在中性粒细胞中发现的，在吞噬作用过程中可以产生O2-。吞噬细胞NOX2对于先天免疫有举足轻重的作用。中性粒细胞中富含NOX2，它是引发杀微生物活性的呼吸爆发作用的关键酶。NOX2的功能障碍会引发慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)，这是一种遗传性疾病，其特征不仅在于由于对真菌和细菌的杀伤受损而对其易感性增加，而且还伴有肉芽肿的形成，这与无菌性过度炎症反应有关[62]。有研究发现NOX1,NOX2,NOX3和NOX4在神经元中表达[63]。但是，在大多数条件下，其是由病理状态诱发的，而不是组成型的。NOX1在多巴胺能神经元中的表达水平相对较高[64]，老年小鼠CA1海马神经元中的NOX2表达水平相对较高[65]，背根神经节神经元[66]和卒中后基底神经节和皮质神经元中的NOX4表达水平相对较高[67]。NOX在神经元中的具体定位仍然未知；然而，有一些研究表明NOX2在突触上有表达[63]。在星形胶质细胞中，NOX4的表达水平较高，此外还有NOX1和NOX2的表达。到目前为止，在胶质母细胞瘤中，NOX4似乎是表达最高的一种类型，尽管可以在相当一部分胶质母细胞瘤中检测到NOX5的表达[68]。对于星形胶质细胞中NOX酶
空军军医大学博士学位论文-27-损伤的治疗靶点[153]。Fas/FasL系统充当细胞凋亡诱导剂并诱导促炎细胞因子的产生，而造血生长因子促红细胞生成素(EPO)抑制细胞凋亡并保护缺血性神经元损伤[154]。这些发现表明，在成年大脑缺血后，死亡受体与细胞凋亡诱导有关，并且死亡受体的抑制可以改善缺血性损伤后的神经元存活[132,155]。FTY720，是另一种抗细胞凋亡剂，他可以通过激活鞘氨醇1-磷酸-1来降低切割的Caspase-3表达[156]。在沙鼠的全脑缺血模型中，用一种名为黄芩苷的药物治疗显著促进了BDNF的表达，并抑制了Caspase-3在mRNA和蛋白水平的表达[157]。此外，有研究指出，不同浓度的正常氧气可以通过减少Caspase-3和-9表达来抑制凋亡途径，从而促进脑缺血-再灌注损伤后的神经功能恢复[158]。这些是动物模型上的各种神经保护剂，它们是未来临床药理学研究中潜在的治疗靶点。三、脂联素1.脂联素的发现1995年，脂联素由Scherer等被发现[159]。小鼠脂联素编码一个247个氨基酸的多肽，并且带有N-末端信号序列。接着是超可变区，22个G-X-Y重复的胶原结构域和球状结构域（图1-3）。图1-3脂联素结构模式图引自Wangetal.Adiponectin,thepasttwodecades,2016[160]脂联素在脂肪组织和完全分化的脂肪细胞中特异性表达[159]。使用针对物种特异性超变区的抗体，可以在小鼠血清中容易地检测脂联素。该抗体不与来自人，兔或小牛来源的脂联素交叉反应。此外，用胰岛素培养3T3-L1脂肪细胞会导致脂联素
【参考文献】：
期刊论文
[1]Regeneration-associated macrophages:a novel approach to boost intrinsic regenerative capacity for axon regeneration[J]. Min Jung Kwon,Hyuk Jun Yoon,Byung Gon Kim. Neural Regeneration Research. 2016(09)
本文编号：3300782
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3300782.html
教材专著
