PTPN4的缺失导致STAT3信号通路的激活促进直肠癌的发生
发布时间：2021-08-16 23:28
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。现阶段许多环境和遗传因素已被证实与结直肠癌的发生和发展具有高度的相关性,但体细胞突变仍被认为是结直肠癌发生的主要原因。PTPN4/PTP-MEG1是一种广泛表达的非受体蛋白酪氛酸磷酸酶。在过去的三十年中,人们对PTPN4进行了许多研究,发现其参与了众多的生物过程。然而,PTPN4是否参与结直肠癌的发生尚不清楚,具体机制尚待阐明。在本研究中,我们使用全外显子测序技术从一例直肠癌患者的肿瘤样本中发现了一个PTPN4的无义突变,突变频率为90.90%,该突变导致了 PTPN4基因功能的丧失。分析TCGA数据库的数据,发现的其他结直肠癌样本中PTPN4也存体细胞突变,包括无义突变。而且我们发现直肠癌中PTPN4的低表达与预后不良密切相关。分子机制方面,我们发现PTPN4的过度表达抑制了结直肠癌细胞的生长,而PTPN4的缺失加速了结直肠癌细胞的生长,并促进了其克隆形成的能力。此外,我们还发现PTPN4的缺失促进了 NCM460细胞的裸鼠成瘤能力。分子机制方面,我们证明了 PTPN4能够与STAT3相互作用并促进STAT3在Tyr705残基处的去磷酸化,抑制STAT...
【文章来源】：中国人民解放军医学院北京市
【文章页数】：83 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图２．１双靶点基因敲除系统由清华大学Ｈｅ?Ｈｕａｂｉｎ，?Ｍａ?Ｊｉｅｙｕ，?Ｄｉｎｇ?Ｌｉｄａｎ等绘制
３．１病例情况??患者信息：患者男性，４７岁，出生于安徽临泉县。??现病史：患者于２０１４年１１月底无明显诱因出现大便带血，鲜红色，与大便混合，??量少。排便每天１次，大便成形。２０１４年１２月５日出现下腹部持续性绞痛，约２０??分钟余，排粘液血便后腹痛缓解，后未再发作。于２０１４－１２－１１行肠镜检查，结果示：??距肛门约８ｃｍ可见环周隆起肿物，表面破溃，管腔狭窄，内镜无法通过，活检５块，??组织脆，弹性差。２０１４－１２－１５查盆腔ＣＴ平扫＋增强：乙状结肠区域肠壁弥漫异常改??变，病变累及肠壁全层和浆膜外，考虑：恶性肿瘤，结肠癌可能性最大。建议：肠镜??活检进一步确认和临床治疗后定期复查（图３．１?）。２０１４－１２－１６查腹部ＭＲＩ平扫＋增强：??肝右叶散在微小异常信号结节，建议增强扫描进一步检查。??
在Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ免疫靶向治疗前，对患者肿瘤（首次手术后？蜡样品）和白细胞??进行全外显子捕获ＤＮＡ测序。捕获的外显子属于３万多个编码基因。发现７５．１％肿??瘤染色体组发生拷贝数改变（图３．２）；?９８个肿瘤基因突变导致蛋白序列改变；０．２５％??染色体组微卫星不稳定改变。其中肿瘤关键基因的突变包括：ＣＣＮＤ１扩增，ＴＰ５３??ｓｐｌｉｃｅ?ｓｉｔｅ?ｃ．９２－ｌＧ＞Ｃ，ＪＡＫ３?ｐ．Ｇ８２９Ｃ＆ｐ丄８２８Ｒ?（表?３．１?）。??全外显测序将发生突变的ｒｅａｄｓ数除以全部回贴至相应片段的ｒｅａｄｓ数测得该位??点的突变频率。表３．１显示了该患者发生的所有影响蛋白表达的基因突变，图３．３显??示ＰＴＰＮ４，?ＭＥＴＲＮ及ＳＮＲＰＣ为突变频率最高的３个基因，其突变频率分别为：９０．９％，??７７．３％和６９．２％。这三个基因分别位于２号染色体，１６号染色体和６号染色体。本次??全外显子测序的正常对照组为患者血液中的白细胞，因此测得的突变均为体细胞突变，??而非胚系突变。根据肿瘤干细胞理论及分子遗传理论，频率高的突变可能发生的时间??较早。ＰＴＰＮ４在该患者肿瘤组织中突变频率为９０．９％
【参考文献】：
期刊论文
[1]Metabolic regulation by protein tyrosine phosphatases[J]. Hilla Knobler,Ari Elson. The Journal of Biomedical Research. 2014(03)
本文编号：3346588
【文章来源】：中国人民解放军医学院北京市
【文章页数】：83 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图２．１双靶点基因敲除系统由清华大学Ｈｅ?Ｈｕａｂｉｎ，?Ｍａ?Ｊｉｅｙｕ，?Ｄｉｎｇ?Ｌｉｄａｎ等绘制
３．１病例情况??患者信息：患者男性，４７岁，出生于安徽临泉县。??现病史：患者于２０１４年１１月底无明显诱因出现大便带血，鲜红色，与大便混合，??量少。排便每天１次，大便成形。２０１４年１２月５日出现下腹部持续性绞痛，约２０??分钟余，排粘液血便后腹痛缓解，后未再发作。于２０１４－１２－１１行肠镜检查，结果示：??距肛门约８ｃｍ可见环周隆起肿物，表面破溃，管腔狭窄，内镜无法通过，活检５块，??组织脆，弹性差。２０１４－１２－１５查盆腔ＣＴ平扫＋增强：乙状结肠区域肠壁弥漫异常改??变，病变累及肠壁全层和浆膜外，考虑：恶性肿瘤，结肠癌可能性最大。建议：肠镜??活检进一步确认和临床治疗后定期复查（图３．１?）。２０１４－１２－１６查腹部ＭＲＩ平扫＋增强：??肝右叶散在微小异常信号结节，建议增强扫描进一步检查。??
在Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ免疫靶向治疗前，对患者肿瘤（首次手术后？蜡样品）和白细胞??进行全外显子捕获ＤＮＡ测序。捕获的外显子属于３万多个编码基因。发现７５．１％肿??瘤染色体组发生拷贝数改变（图３．２）；?９８个肿瘤基因突变导致蛋白序列改变；０．２５％??染色体组微卫星不稳定改变。其中肿瘤关键基因的突变包括：ＣＣＮＤ１扩增，ＴＰ５３??ｓｐｌｉｃｅ?ｓｉｔｅ?ｃ．９２－ｌＧ＞Ｃ，ＪＡＫ３?ｐ．Ｇ８２９Ｃ＆ｐ丄８２８Ｒ?（表?３．１?）。??全外显测序将发生突变的ｒｅａｄｓ数除以全部回贴至相应片段的ｒｅａｄｓ数测得该位??点的突变频率。表３．１显示了该患者发生的所有影响蛋白表达的基因突变，图３．３显??示ＰＴＰＮ４，?ＭＥＴＲＮ及ＳＮＲＰＣ为突变频率最高的３个基因，其突变频率分别为：９０．９％，??７７．３％和６９．２％。这三个基因分别位于２号染色体，１６号染色体和６号染色体。本次??全外显子测序的正常对照组为患者血液中的白细胞，因此测得的突变均为体细胞突变，??而非胚系突变。根据肿瘤干细胞理论及分子遗传理论，频率高的突变可能发生的时间??较早。ＰＴＰＮ４在该患者肿瘤组织中突变频率为９０．９％
【参考文献】：
期刊论文
[1]Metabolic regulation by protein tyrosine phosphatases[J]. Hilla Knobler,Ari Elson. The Journal of Biomedical Research. 2014(03)
本文编号：3346588
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