金黄色葡萄球菌胞壁酸翻转酶同源蛋白Alicyclobacillus herbarius TarGH的结构和功能
发布时间：2021-08-18 01:00
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是主要的临床致病菌之一,其引发的感染难以治疗甚至可能致死。由于近些年抗生素的滥用,出现了对所有的β-内酰胺类药物都具有抗性的MRSA菌株。研究表明金黄色葡萄球菌细胞壁主要成分胞壁酸是引起耐药性的关键因素之一。在革兰氏阳性菌中,胞壁酸是一类共价连接在肽聚糖上的阴离子多聚物。胞壁酸在细菌分裂、生物膜形成、宿主定殖以及细菌感染等过程中起着重要作用。因此,胞壁酸合成路径中的关键酶是新型抗菌药物的重要靶点。在金黄色葡萄球菌中,胞壁酸合成前体是N-乙酰葡糖胺修饰的多聚核糖醇长链,其通过共价键连接在锚定在细胞膜上的脂质载体Und-PP上。该Und-PP连接的多聚核糖醇长链前体先在细胞内完成合成,最后通过ABC转运蛋白TarGH翻转出细胞膜。因此,TarGH是最具潜力的抗生素靶标之一,其抑制剂得到了广泛研究。先导化合物小分子Targocil是近期被鉴定出来特异性抑制TarGH效率较高的抑制剂,但是其抑制的分子机制并不清楚。因而,迫切需要解析TarGH的结构来阐明其转运分子机制和Targocil的抑制机制。我们通过冷冻电镜方法,解析了金黄色葡萄球菌WTA翻转酶TarG...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：132 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１金黄色葡萄球菌（３）??
?第１章研宄背景???ｔ＼＼?ｉ?／?°－ａｎＵ９ｅｎ??Ａ?ＬＰＳ?Ｂ?§?１＾??Ｐｅｐｔｉｄｏｇｆｙｃａｎ??（ＭＪ?Ｓ〇ｌＳ〇?Ｐｅｒｉｐｌａｓｍ??Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ?Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?Ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ??图１．２．１革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁示意图（６７）??图注：左图为革兰氏阳性菌细胞壁示意图，右图为革兰氏阴性菌细胞壁示意图??革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌多了一层细胞外膜，该层膜的膜外叶由脂多糖??（ＬＰＳ）构成。而革兰氏阳性菌的肽聚糖（Ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ，ＰＧ）层厚度明显厚于??阴性菌，同时还具有壁酸（Ｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄ，ＴＡ）成分（图１．２．１）。壁酸包括胞壁??酸（ＷａｌｌＴｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄ，?ＷＴＡ）和磷壁酸（Ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄ，ＬＴＡ）。ＷＴＡ?通过??共价键锚定在肽聚糖上，而ＬＴＡ则通过脂锚定成分固定在细胞膜上（６９）。由于??属于革兰氏阳性菌，因此其细胞壁主要有三种成分：肽聚糖、胞壁酸和??磷壁酸。??１．２．２胞壁酸??１．２．２．１胞壁酸简介??ＷＴＡ是革兰氏阳性菌细胞壁中的一种阴离子多糖聚合物（６９），在某些细菌??中其含量可高达整个细胞壁质量的６０％?（７０，?７１）。ＷＴＡ不仅维持了细菌的细胞形??态（７２），而且在细菌很多的生命活动中具有重要作用，比如细胞分裂、生物膜??形成、细菌定殖和感染宿主等等（７３，?７４）。已有研宄表明，ＭＲＳＡ对于ｐ－内酰胺??类抗生素的抗性需要ＷＴＡ的参与（７５）。此外，在某些菌种中ＷＴＡ还能够调节??细菌对阳离子类抗生素的敏感性（７６，?７７）。由于ＷＴＡ在细菌致病中有
?但是研宂者却能从除去细胞壁的细菌细胞中提取到ＴＡ（８０）。随后这种“细胞内”??的ＴＡ被鉴定出定位在细胞膜上（８１），并因此被命名为“ｍｅｍｂｒａｎｅ?ｔｅｉｃｈｏｉｃ??ａｃｉｄｓ”。随着研宄的不断深入，这一组分最终更名为ＬＴＡ（８２－８６）。??在ＬＴＡ被研宄的同时，ＷＴＡ的研宄也在进行。发现ＴＡ后，早期的ＷＴＡ研??宄回答了三个基本问题：第一，ＷＴＡ是否是细菌细胞壁的主要成分；第二，ＷＴＡ??在细胞壁中的分布位置；第三，ＷＴＡ和肽聚糖连接方式。??＾?；??ｉＨｍ??图１．２．２．２细胞壁的纵截面（７９）??图注：图ａ枯草芽孢杆菌细胞壁的纵截面（戊二醛锇固定后，用铀和铅染色）??图ｂ地衣芽孢杆菌细胞壁的纵截面（四氧化锇固定后，用红铀显色）??图１．２．２．２中的两张革兰氏阳性菌的细胞壁的纵截面图公布后，研宄人员开??始探索细胞壁具有层状结构的原因。１９６７年，Ｎｅｒｍｕｔ在研宄巨大芽孢杆菌时，??使用热的甲酰胺（甲酰胺能够提取多聚磷酸甘油醇）处理细胞壁，发现细胞壁的??厚度和质量下降了大约５０％，证明细胞壁中ＴＡ含量和ＰＧ含量大致相等（８７）。??６??
本文编号：3348867
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：132 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１金黄色葡萄球菌（３）??
?第１章研宄背景???ｔ＼＼?ｉ?／?°－ａｎＵ９ｅｎ??Ａ?ＬＰＳ?Ｂ?§?１＾??Ｐｅｐｔｉｄｏｇｆｙｃａｎ??（ＭＪ?Ｓ〇ｌＳ〇?Ｐｅｒｉｐｌａｓｍ??Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ?Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?Ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ??图１．２．１革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁示意图（６７）??图注：左图为革兰氏阳性菌细胞壁示意图，右图为革兰氏阴性菌细胞壁示意图??革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌多了一层细胞外膜，该层膜的膜外叶由脂多糖??（ＬＰＳ）构成。而革兰氏阳性菌的肽聚糖（Ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ，ＰＧ）层厚度明显厚于??阴性菌，同时还具有壁酸（Ｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄ，ＴＡ）成分（图１．２．１）。壁酸包括胞壁??酸（ＷａｌｌＴｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄ，?ＷＴＡ）和磷壁酸（Ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄ，ＬＴＡ）。ＷＴＡ?通过??共价键锚定在肽聚糖上，而ＬＴＡ则通过脂锚定成分固定在细胞膜上（６９）。由于??属于革兰氏阳性菌，因此其细胞壁主要有三种成分：肽聚糖、胞壁酸和??磷壁酸。??１．２．２胞壁酸??１．２．２．１胞壁酸简介??ＷＴＡ是革兰氏阳性菌细胞壁中的一种阴离子多糖聚合物（６９），在某些细菌??中其含量可高达整个细胞壁质量的６０％?（７０，?７１）。ＷＴＡ不仅维持了细菌的细胞形??态（７２），而且在细菌很多的生命活动中具有重要作用，比如细胞分裂、生物膜??形成、细菌定殖和感染宿主等等（７３，?７４）。已有研宄表明，ＭＲＳＡ对于ｐ－内酰胺??类抗生素的抗性需要ＷＴＡ的参与（７５）。此外，在某些菌种中ＷＴＡ还能够调节??细菌对阳离子类抗生素的敏感性（７６，?７７）。由于ＷＴＡ在细菌致病中有
?但是研宂者却能从除去细胞壁的细菌细胞中提取到ＴＡ（８０）。随后这种“细胞内”??的ＴＡ被鉴定出定位在细胞膜上（８１），并因此被命名为“ｍｅｍｂｒａｎｅ?ｔｅｉｃｈｏｉｃ??ａｃｉｄｓ”。随着研宄的不断深入，这一组分最终更名为ＬＴＡ（８２－８６）。??在ＬＴＡ被研宄的同时，ＷＴＡ的研宄也在进行。发现ＴＡ后，早期的ＷＴＡ研??宄回答了三个基本问题：第一，ＷＴＡ是否是细菌细胞壁的主要成分；第二，ＷＴＡ??在细胞壁中的分布位置；第三，ＷＴＡ和肽聚糖连接方式。??＾?；??ｉＨｍ??图１．２．２．２细胞壁的纵截面（７９）??图注：图ａ枯草芽孢杆菌细胞壁的纵截面（戊二醛锇固定后，用铀和铅染色）??图ｂ地衣芽孢杆菌细胞壁的纵截面（四氧化锇固定后，用红铀显色）??图１．２．２．２中的两张革兰氏阳性菌的细胞壁的纵截面图公布后，研宄人员开??始探索细胞壁具有层状结构的原因。１９６７年，Ｎｅｒｍｕｔ在研宄巨大芽孢杆菌时，??使用热的甲酰胺（甲酰胺能够提取多聚磷酸甘油醇）处理细胞壁，发现细胞壁的??厚度和质量下降了大约５０％，证明细胞壁中ＴＡ含量和ＰＧ含量大致相等（８７）。??６??
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