新型STING激动剂的设计、合成及生物活性研究
发布时间：2021-08-29 05:47
固有免疫反应是宿主抵御外来病原微生物的第一道防线。天然免疫系统通过模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）识别外源病原体,激活信号转导通路,诱导干扰素（interferons,IFN）、炎症因子等的分泌,进而使宿主细胞产生防御能力。干扰素激活蛋白（stimulator of interferon genes,STING）是固有免疫反应中一个重要分子,主要通过cGAS-STING通路发挥免疫防御和抗肿瘤作用。环鸟苷酸腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase,cGAS）识别胞质内的各种DNA分子,并将其转换成环二核苷酸（cyclic dinucleotides,CDNs）。然后,CDNs与STING相互作用并使STING蛋白发生构象改变,进而激活下游的TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1,TBK1）、转录因子干扰素调节因子3（interferon regulatory factor,IRF3）和核因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB）,从而诱导产生Ⅰ型IFN和炎症因子。随着STIN...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：195 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
STING依赖性固有免疫信号Figure1.1STING-dependentinnateimmunesignalingSTING与CDNs结合后，从内质网-高尔基中间室（ER-Golgiintermediate
第1章绪论5（dimerizationdomain,DD）和Ｃ尾端结构域（C-terminaltail,CTT）；DD高度保守，主要负责活化下游信号通路和迁移STING至细胞核的周围；CTT则在招募、活化TBK1和IRF3的过程中非常重要[26]。根据STING通路作用机制的不同，可以将STING的激活过程分为内质网定位阶段和内质网后阶段。借助生物物理学和X射线晶体学所获得的信息，我们发现STING的CTD是以蝴蝶型二聚体形式存在的，配体结合位点位于二聚体的表面上[26-28]。自然状态下的STING二聚体呈“开放”状态，天然配体cGAMP发挥的作用类似胶水，与STING结合后使其发生同源二聚化，诱导STING从“开放”到“闭合”的构象变化（见图1.3）。进一步说，两个单独的STING蛋白向彼此轻微地移动并夹紧配体，使配体固定在它们的结合位点上，而结合口袋上方的盖结构区域正好能将配体罩住（见图1.3），从而形成激活状态的“闭合”构象[26,29,30]。上述过程为内质网定位阶段，被配体激活的STING的CTD发生构象变化，从而触发STING由ER到高尔基体的移位。图1.2人源STING区域组成示意图Figure1.2TheschematicofhumanSTINGdomainorganization图1.3STING自然状态和被cGAMP激活状态的晶体结构的比较Figure1.3ThecrystalstructureofSTING.Theleftisthefull-lengthofapohuman
第1章绪论5（dimerizationdomain,DD）和Ｃ尾端结构域（C-terminaltail,CTT）；DD高度保守，主要负责活化下游信号通路和迁移STING至细胞核的周围；CTT则在招募、活化TBK1和IRF3的过程中非常重要[26]。根据STING通路作用机制的不同，可以将STING的激活过程分为内质网定位阶段和内质网后阶段。借助生物物理学和X射线晶体学所获得的信息，我们发现STING的CTD是以蝴蝶型二聚体形式存在的，配体结合位点位于二聚体的表面上[26-28]。自然状态下的STING二聚体呈“开放”状态，天然配体cGAMP发挥的作用类似胶水，与STING结合后使其发生同源二聚化，诱导STING从“开放”到“闭合”的构象变化（见图1.3）。进一步说，两个单独的STING蛋白向彼此轻微地移动并夹紧配体，使配体固定在它们的结合位点上，而结合口袋上方的盖结构区域正好能将配体罩住（见图1.3），从而形成激活状态的“闭合”构象[26,29,30]。上述过程为内质网定位阶段，被配体激活的STING的CTD发生构象变化，从而触发STING由ER到高尔基体的移位。图1.2人源STING区域组成示意图Figure1.2TheschematicofhumanSTINGdomainorganization图1.3STING自然状态和被cGAMP激活状态的晶体结构的比较Figure1.3ThecrystalstructureofSTING.Theleftisthefull-lengthofapohuman
【参考文献】：
期刊论文
[1]等温滴定量热法在蛋白质-配体相互作用中的应用[J]. 齐心洁,王玥,王彦晟,方国康,黄迎春. 生物技术通报. 2017(05)
本文编号：3370035
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：195 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
STING依赖性固有免疫信号Figure1.1STING-dependentinnateimmunesignalingSTING与CDNs结合后，从内质网-高尔基中间室（ER-Golgiintermediate
第1章绪论5（dimerizationdomain,DD）和Ｃ尾端结构域（C-terminaltail,CTT）；DD高度保守，主要负责活化下游信号通路和迁移STING至细胞核的周围；CTT则在招募、活化TBK1和IRF3的过程中非常重要[26]。根据STING通路作用机制的不同，可以将STING的激活过程分为内质网定位阶段和内质网后阶段。借助生物物理学和X射线晶体学所获得的信息，我们发现STING的CTD是以蝴蝶型二聚体形式存在的，配体结合位点位于二聚体的表面上[26-28]。自然状态下的STING二聚体呈“开放”状态，天然配体cGAMP发挥的作用类似胶水，与STING结合后使其发生同源二聚化，诱导STING从“开放”到“闭合”的构象变化（见图1.3）。进一步说，两个单独的STING蛋白向彼此轻微地移动并夹紧配体，使配体固定在它们的结合位点上，而结合口袋上方的盖结构区域正好能将配体罩住（见图1.3），从而形成激活状态的“闭合”构象[26,29,30]。上述过程为内质网定位阶段，被配体激活的STING的CTD发生构象变化，从而触发STING由ER到高尔基体的移位。图1.2人源STING区域组成示意图Figure1.2TheschematicofhumanSTINGdomainorganization图1.3STING自然状态和被cGAMP激活状态的晶体结构的比较Figure1.3ThecrystalstructureofSTING.Theleftisthefull-lengthofapohuman
第1章绪论5（dimerizationdomain,DD）和Ｃ尾端结构域（C-terminaltail,CTT）；DD高度保守，主要负责活化下游信号通路和迁移STING至细胞核的周围；CTT则在招募、活化TBK1和IRF3的过程中非常重要[26]。根据STING通路作用机制的不同，可以将STING的激活过程分为内质网定位阶段和内质网后阶段。借助生物物理学和X射线晶体学所获得的信息，我们发现STING的CTD是以蝴蝶型二聚体形式存在的，配体结合位点位于二聚体的表面上[26-28]。自然状态下的STING二聚体呈“开放”状态，天然配体cGAMP发挥的作用类似胶水，与STING结合后使其发生同源二聚化，诱导STING从“开放”到“闭合”的构象变化（见图1.3）。进一步说，两个单独的STING蛋白向彼此轻微地移动并夹紧配体，使配体固定在它们的结合位点上，而结合口袋上方的盖结构区域正好能将配体罩住（见图1.3），从而形成激活状态的“闭合”构象[26,29,30]。上述过程为内质网定位阶段，被配体激活的STING的CTD发生构象变化，从而触发STING由ER到高尔基体的移位。图1.2人源STING区域组成示意图Figure1.2TheschematicofhumanSTINGdomainorganization图1.3STING自然状态和被cGAMP激活状态的晶体结构的比较Figure1.3ThecrystalstructureofSTING.Theleftisthefull-lengthofapohuman
【参考文献】：
期刊论文
[1]等温滴定量热法在蛋白质-配体相互作用中的应用[J]. 齐心洁,王玥,王彦晟,方国康,黄迎春. 生物技术通报. 2017(05)
本文编号：3370035
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3370035.html
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