c-Myc靶向的长非编码RNA GATA2-AS1调控非小细胞肺癌生长的分子机制研究

发布时间：2021-08-28 23:49

　　背景肺癌是世界上最常见和最致命的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌（NSCLC）是最主要的组织病理学类型。研究发现,GATA2对RTK/RAS信号通路中KRAS或其他致癌基因突变的NSCLC细胞存活和生长至关重要;GATA2缺失降低了KRAS突变的NSCLC细胞生存能力,并显著抑制NSCLC发展。此外,GATA2还能通过调节蛋白酶体复合物、IL-1/NF-κB和Rho信号通路维持NSCLC细胞的存活。已知GATA2是GATA家族的一员,其作为转录因子能调控众多发育过程,并且GATA转录因子之间的相互作用在调控GATA家族基因的表达方面发挥重要作用。GATA2能与自身启动子区域结合并激活转录。然而,GATA1又与GATA2竞争性结合该启动子区域,通过破坏GATA2基因自身的转录来抑制GATA2的表达。因此,GATA1在GATA2的转录过程中发挥抑制作用。c-Myc在多种类型的癌细胞中都有组成性表达,它与启动子区域的E-boxes序列结合后,能激活众多参与细胞异常增殖的促癌基因转录,从而导致恶性肿瘤的形成。c-Myc基因的上调在胃癌、宫颈癌、结肠癌和NSCLC等恶性肿瘤中均有被发现。因此,c-My... 

【文章来源】：安徽医科大学安徽省

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GATA因子的转换

安徽医科大学博士学位论文201.2.2lncRNA的分类随着高通量测序技术的出现，越来越多的lncRNA在从线虫到人类等真核生物中被快速识别和研究。据统计，现有的生物数据库中已经记录了大量的lncRNA[37]；例如：NONCODE数据库包含来自16个物种（如人类、小鼠、奶牛和大鼠）的487164个lncRNA转录本和324646个lncRNA基因[37]。由于数量庞大的lncRNA又拥有各种各样的生物学功能，为了对其功能进行注释，对其作用机制开展更深入的研究，需要一个通用标准对lncRNA进行分类（见图1-2）。图1-2RNA分子的分类情况[38]。Fig1-2ClassificationofRNAmolecules.根据lncRNA的不同特征，它们可以进一步分为以下不同类型[34,39]：基因间长非编码RNA（intergeniclncRNA，lincRNA）、内含子区域长非编码RNA（longintronicncRNA）、反义转录本（antisenselncRNA）、转录假基因、转录超保守区域、启动子相关长RNA、启动子上游转录本、重复元件相关ncRNA和增强子样ncRNA。与此同时，lncRNA也可以根据其相对于蛋白质编码基因的位置分为以下三种类型[39]：（1）正义或反义lncRNA：根据lncRNA是否和最近的蛋白编码

安徽医科大学博士学位论文22X染色体失活发生在早期胚胎发育过程中，由X染色体失活中心调控，该中心富集产生lncRNA的基因。例如，lncRNAXIST和RSX已经研究确定能通过改变组蛋白的修饰，从而参与调控X染色体的失活[45]；lncRNAlinc0026在胃癌的研究中被发现具有抑癌作用；其能与PRC2（Polycombrepressivecomplex2）相互作用，促进CCNA2和HOX11启动子的组蛋白甲基化，从而下调它们的mRNA表达水平，最终实现对胃癌发病的调控[46]（图1-3B）。lncRNA介导的组蛋白修饰机制表明其与染色质重构之间存在复杂的功能关系。图1-3lncRNA在表观遗传水平上作用机制的工作模型[47]。Fig1-3WorkingmodeloflncRNAfunctionatepigeneticlevel.（2）lncRNA在转录水平上调控基因表达lncRNA主要通过顺式或反式作用机制在转录水平上参与调控邻近和远端基因的表达。具体机制有：1）作为转录调控因子通过调控PolII的作用影响基因转录[48]。lncRNA促进启动子-增强子形成环化结构来调控PolII的转录，启动子和增强子的连接使核心启动子上的PolII转录复合物与远处增强子区域的因子相关联，最终促成PolII的转录激活（图1-4A）。2）作为转录共同调节因子调控基因的激活[49]。首先，lncRNA能招募活化的蛋白和复合物来驱动邻近基因的转录活化（图1-4B）；其次，lncRNA能通过调控靶基因启动子区域的磷酸化程度，在一定距离内调节如染色质重构复合物这样的中介复合物来调控基因的活化；此外，lncRNA还可以通过协调TF的募集作用来增强基因转录（图1-4C）。例如，lincRNA-p21与细胞凋亡有关，因为它能通过激活p21基因(CDKN1A)，从而增强P53依赖性基因


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