靶向肿瘤凋亡相关靶标的先导化合物发现及作用机制研究
发布时间：2021-10-08 01:10
细胞凋亡逃逸是肿瘤的六大特征之一,靶向肿瘤细胞凋亡治疗癌症一直是抗肿瘤药物研发的主要方式之一。肿瘤细胞凋亡受多种信号转导通路、蛋白和内源小分子调控,是一个非常复杂的网络。其中,较早开始研究的是凋亡信号通路相关蛋白,如IAP家族蛋白,目前已有多个IAP小分子在进行临床I期和II期的研究。核受体是细胞凋亡调控中非常重要的一环,在结合其内源性配体后,核受体被激活进而调控众多的细胞凋亡相关的基因转录。其中比较特别的是,孤儿核受体Nur77。Nur77接受凋亡信号后从细胞核向线粒体转位,并通过直接的相互作用将抗凋亡蛋白BCL-2转变成促凋亡蛋白。研究发现活性氧（ROS）在细胞中的作用类似于第二信使,能调控众多蛋白和信号通路。靶向直接调控ROS的蛋白是肿瘤细胞凋亡调控的新思路。来源于中草药的天然产物种类繁多,化学空间巨大,生物学活性广泛,其中很多都有诱导肿瘤细胞凋亡的表型。本文结合上述因素进行三方面的课题研究。第一个方面,是从小分子诱导cIAP1蛋白发生二聚化进而降解的现象入手,结合文献中cIAP1的氨基酸残基突变实验,采用分子动力学模拟的方法,解释了在小分子诱导cIAP1二聚化降解过程中,关键残...
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市
【文章页数】：139 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
细胞凋亡的外部途径和内部途径
第1章靶向细胞凋亡相关靶标蛋白及药物研发进展5单BH3结构域成员众多，根据是否直接结合并激活Bax/Bak可细分为激活子（直接结合Bax/Bak）和增敏子（不直接结合Bax/Bak）。图1.2BCL-2家族蛋白成员分类。[19]Figure1.2FamilymemberofBCL-2.1.2.1.1BCL-2家族蛋白的生物学功能细胞凋亡的开关，主要是由BCL-2家族的抗凋亡成员与促凋亡成员之间的平衡来控制的。例如，BCL-2蛋白与最接近它的家族成员BCL-XL、BCL-w、MCL-1，是细胞凋亡的抑制因子，它们在很大程度上是通过结合并抑制促凋亡的Bax与Bak蛋白发挥抗凋亡作用。仅仅是BCL-2蛋白的表达，并不会导致肿瘤细胞的异常增殖。然而，BCL-2蛋白过表达的同时促进肿瘤生长的基因也同步表达，肿瘤发生的几率则会显著增加[16]。类似地，在多种类型的肿瘤细胞中也观察到了促进细胞凋亡的关键蛋白如Bax和Bak的基因功能缺陷。BCL-2家族蛋白调节线粒体途径凋亡的方式有很多种假说模型[20]。大致而言，BCL-2家族促凋亡蛋白通过其BH3结构域中心的疏水α螺旋与BCL-2家族的抗凋亡蛋白相结合，这种结合可以使得促凋亡蛋白的功能受抑制从而达到凋亡抑制的效应，例如图1.3所示，BCL-2蛋白通过其表面疏水的大沟（groove）结合在Bax蛋白的BH3结构域上使得细胞存活下来并进一步演化成肿瘤细胞[21]。
靶向肿瘤凋亡相关靶标的先导化合物发现及作用机制研究6图1.3BCL-2结合Bax促进肿瘤细胞增殖的机制[21]。Figure1.3BCL-2andBaxinteractionpromotestumorcellproliferation.1.2.1.2BCL-2家族蛋白的小分子抑制剂研究进展靶向BCL-2家族蛋白的小分子抑制剂有如下的四大特征：（1）诱导细胞凋亡的活性基于对Bax/Bak蛋白的调控；（2）靶向靶标蛋白的亲和力水平不能明显比蛋白内源性配体蛋白的亲和力差，通常亲和力应在纳摩尔水平；（3）结合在BCL-2家族抗凋亡蛋白上表现出的细胞表型与BCL-2抗凋亡蛋白的细胞表达量和生物学功能密切相关；（4）动物水平能调控与靶标蛋白（BCL-2家族抗凋亡蛋白）相关的标志分子的表达量或者活性[22]。靶向BCL-2家族蛋白的小分子结构上通常为BH3结构域的模拟小分子（BH3mimetics），该类小分子结合在抗凋亡BCL-2蛋白的疏水沟上竞争BH3结构域的结合多肽。如图1.4所示，以ABT-263结合BCL-XL和BH3结构域多肽结合BCL-XL为例展示小分子的结合模式。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Targeting ERK,an Achilles’ Heel of the MAPK pathway,in cancer therapy[J]. Feifei Liu,Xiaotong Yang,Meiyu Geng,Min Huang. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018(04)
[2]土木香内酯对RPMI-8226细胞的增殖抑制作用及其相关机制研究[J]. 姚瑶,孙月月,夏丹丹,牛铭山,赵恺,李振宇,曾令宇,徐开林. 中国实验血液学杂志. 2015(05)
本文编号：3423136
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市
【文章页数】：139 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
细胞凋亡的外部途径和内部途径
第1章靶向细胞凋亡相关靶标蛋白及药物研发进展5单BH3结构域成员众多，根据是否直接结合并激活Bax/Bak可细分为激活子（直接结合Bax/Bak）和增敏子（不直接结合Bax/Bak）。图1.2BCL-2家族蛋白成员分类。[19]Figure1.2FamilymemberofBCL-2.1.2.1.1BCL-2家族蛋白的生物学功能细胞凋亡的开关，主要是由BCL-2家族的抗凋亡成员与促凋亡成员之间的平衡来控制的。例如，BCL-2蛋白与最接近它的家族成员BCL-XL、BCL-w、MCL-1，是细胞凋亡的抑制因子，它们在很大程度上是通过结合并抑制促凋亡的Bax与Bak蛋白发挥抗凋亡作用。仅仅是BCL-2蛋白的表达，并不会导致肿瘤细胞的异常增殖。然而，BCL-2蛋白过表达的同时促进肿瘤生长的基因也同步表达，肿瘤发生的几率则会显著增加[16]。类似地，在多种类型的肿瘤细胞中也观察到了促进细胞凋亡的关键蛋白如Bax和Bak的基因功能缺陷。BCL-2家族蛋白调节线粒体途径凋亡的方式有很多种假说模型[20]。大致而言，BCL-2家族促凋亡蛋白通过其BH3结构域中心的疏水α螺旋与BCL-2家族的抗凋亡蛋白相结合，这种结合可以使得促凋亡蛋白的功能受抑制从而达到凋亡抑制的效应，例如图1.3所示，BCL-2蛋白通过其表面疏水的大沟（groove）结合在Bax蛋白的BH3结构域上使得细胞存活下来并进一步演化成肿瘤细胞[21]。
靶向肿瘤凋亡相关靶标的先导化合物发现及作用机制研究6图1.3BCL-2结合Bax促进肿瘤细胞增殖的机制[21]。Figure1.3BCL-2andBaxinteractionpromotestumorcellproliferation.1.2.1.2BCL-2家族蛋白的小分子抑制剂研究进展靶向BCL-2家族蛋白的小分子抑制剂有如下的四大特征：（1）诱导细胞凋亡的活性基于对Bax/Bak蛋白的调控；（2）靶向靶标蛋白的亲和力水平不能明显比蛋白内源性配体蛋白的亲和力差，通常亲和力应在纳摩尔水平；（3）结合在BCL-2家族抗凋亡蛋白上表现出的细胞表型与BCL-2抗凋亡蛋白的细胞表达量和生物学功能密切相关；（4）动物水平能调控与靶标蛋白（BCL-2家族抗凋亡蛋白）相关的标志分子的表达量或者活性[22]。靶向BCL-2家族蛋白的小分子结构上通常为BH3结构域的模拟小分子（BH3mimetics），该类小分子结合在抗凋亡BCL-2蛋白的疏水沟上竞争BH3结构域的结合多肽。如图1.4所示，以ABT-263结合BCL-XL和BH3结构域多肽结合BCL-XL为例展示小分子的结合模式。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Targeting ERK,an Achilles’ Heel of the MAPK pathway,in cancer therapy[J]. Feifei Liu,Xiaotong Yang,Meiyu Geng,Min Huang. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018(04)
[2]土木香内酯对RPMI-8226细胞的增殖抑制作用及其相关机制研究[J]. 姚瑶,孙月月,夏丹丹,牛铭山,赵恺,李振宇,曾令宇,徐开林. 中国实验血液学杂志. 2015(05)
本文编号：3423136
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