miR-374b-5p靶向抑制多个抗凋亡蛋白改善胰腺癌化疗耐药
发布时间：2021-10-08 19:13
研究背景胰腺癌是最具破坏性的消化系统恶性肿瘤之一,也是全球常见的癌症死亡原因。手术治疗是胰腺癌患者的最佳疗法,但大多数患者在确诊时已处于疾病晚期,不到20%的胰腺癌患者适合接受手术治疗,这导致手术治疗的应用非常有限。此时,化疗作为大多数胰腺癌患者的主要治疗手段,吉西他滨（GEM）是对于无法进行手术治疗的胰腺癌患者的最常用化疗药物。尽管过去几十年来胰腺癌治疗取得了一定程度的进展,但是患者的中位生存时间仍然不超过1年。目前面临的化疗失败极大程度归因于对化疗药物的耐药性,化疗耐药性已成为癌症治疗的主要临床挑战。因此,研究胰腺癌化疗耐药的分子机制对于开发有效的治疗靶点具有重要意义。癌细胞对多种化疗药物的耐药性可能与癌细胞的天然耐药和/或几个化疗周期后获得性耐药有关。化疗耐药产生最常见的机制是在肿瘤细胞表面形成外排泵,将抗癌药物从肿瘤细胞内部喷射到外部环境中;此外,DNA损伤修复、细胞凋亡、肿瘤微环境、药物代谢变化、血管生成等机制也在癌症耐药中发挥着关键作用。因此,必须全面了解研究胰腺癌化疗耐药产生的具体机制,为改善胰腺癌患者的化疗耐药及临床疗效提供新的策略。微小RNA（miRNA）通过与其靶基...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：86 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
抗凋亡途径和涉及的分子靶标[41]
图 1.2 miRNA 的形成过程及其作用[92]自从第一个 miRNA 被鉴定至今，已过去了 25 年之久，在这期间，不断有新的miRNA 被发现，对其功能和分子机制上的研究积累，也日益刷新我们的认知。miRNA的异常表达发生在各种类型的生理疾病中，其与肿瘤的发生、发展及转移也有着密切联系。不断有研究表明，无能在抑癌还是促癌上，都可以检测到 miRNA 表达差异参与其中。例如，在前列腺癌中关于 miRNA 的研究不胜枚举。miR-210-3p 可以介导 NF-κB信号通路促进前列腺癌细胞的上皮细胞-间充质转化（EMT）和骨转移[93]。ZEB2 与miR-145 形成的双负反馈回路可以调控前列腺癌细胞的 EMT 和肿瘤细胞干性，以此影响其细胞侵袭能力，并促进前列腺癌骨转移的进展[94]。PC-3 细胞是来源于前列腺癌骨转移的组织样本，有研究表明 HEF1 可以促进 PC-3 细胞的侵袭、迁移和 EMT，而 WeiGuo 等[95]的研究揭示了 miR-145 可以直接靶向下调 HEF1 的表达，最终抑制前列腺癌
吉 林 大 学 博 士 学 位 论 文miR-145 也可以直接靶向下调 p53 的表达，从而抑制肿瘤细胞的 EMT 及干性，减弱前列腺癌骨转移的发展。其它方面，miR 146a 5p 则通过靶向结合多个抗凋亡基因的 mRNA，使其表达调，在细胞水平上让卵巢癌细胞对顺铂诱导产生的凋亡更敏感[97]。miR-572 在卵巢组织及细胞中异常高表达，且与患者较差的预后正相关，研究者进一步的实验证明miR-572 可以靶向抑制 SOCS1 和 p21 的表达，从而促进卵巢癌细胞的增殖能力和细周期进程[98]。miRNA-556-3p 负向调控 DAB2IP 的表达，同时高表达 miRNA-556-3p 活 Ras GTPase 且使 ERK1/2 的磷酸化水平升高，通过介导 Ras-ERK 信号通路促进膀癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力[99]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]miR-374b-5p suppresses RECK expression and promotes gastric cancer cell invasion and metastasis[J]. Juan Xie,Zhi-Hui Tan,Xia Tang,Ming-Shu Mo,Yan-Ping Liu,Run-Liang Gan,Yi Li,Li Zhang,Guo-Qing Li. World Journal of Gastroenterology. 2014(46)
本文编号：3424792
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：86 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
抗凋亡途径和涉及的分子靶标[41]
图 1.2 miRNA 的形成过程及其作用[92]自从第一个 miRNA 被鉴定至今，已过去了 25 年之久，在这期间，不断有新的miRNA 被发现，对其功能和分子机制上的研究积累，也日益刷新我们的认知。miRNA的异常表达发生在各种类型的生理疾病中，其与肿瘤的发生、发展及转移也有着密切联系。不断有研究表明，无能在抑癌还是促癌上，都可以检测到 miRNA 表达差异参与其中。例如，在前列腺癌中关于 miRNA 的研究不胜枚举。miR-210-3p 可以介导 NF-κB信号通路促进前列腺癌细胞的上皮细胞-间充质转化（EMT）和骨转移[93]。ZEB2 与miR-145 形成的双负反馈回路可以调控前列腺癌细胞的 EMT 和肿瘤细胞干性，以此影响其细胞侵袭能力，并促进前列腺癌骨转移的进展[94]。PC-3 细胞是来源于前列腺癌骨转移的组织样本，有研究表明 HEF1 可以促进 PC-3 细胞的侵袭、迁移和 EMT，而 WeiGuo 等[95]的研究揭示了 miR-145 可以直接靶向下调 HEF1 的表达，最终抑制前列腺癌
吉 林 大 学 博 士 学 位 论 文miR-145 也可以直接靶向下调 p53 的表达，从而抑制肿瘤细胞的 EMT 及干性，减弱前列腺癌骨转移的发展。其它方面，miR 146a 5p 则通过靶向结合多个抗凋亡基因的 mRNA，使其表达调，在细胞水平上让卵巢癌细胞对顺铂诱导产生的凋亡更敏感[97]。miR-572 在卵巢组织及细胞中异常高表达，且与患者较差的预后正相关，研究者进一步的实验证明miR-572 可以靶向抑制 SOCS1 和 p21 的表达，从而促进卵巢癌细胞的增殖能力和细周期进程[98]。miRNA-556-3p 负向调控 DAB2IP 的表达，同时高表达 miRNA-556-3p 活 Ras GTPase 且使 ERK1/2 的磷酸化水平升高，通过介导 Ras-ERK 信号通路促进膀癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力[99]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]miR-374b-5p suppresses RECK expression and promotes gastric cancer cell invasion and metastasis[J]. Juan Xie,Zhi-Hui Tan,Xia Tang,Ming-Shu Mo,Yan-Ping Liu,Run-Liang Gan,Yi Li,Li Zhang,Guo-Qing Li. World Journal of Gastroenterology. 2014(46)
本文编号：3424792
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