ARHGAP11A在肝癌中的表达、功能及其作用机制研究

发布时间：2021-10-17 18:49

　　研究背景肝细胞肝癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）是世界上最为常见的肿瘤之一,其死亡率极高,肝细胞肝癌患者占所有肝癌患者的90%。导致肝癌患者预后差的主要原因是复发及转移。针对改善肝癌生存的治疗策略尚未取得满意的效果。因此,进一步阐明肝癌信号通路在恶性肿瘤调控中的作用,可能有助于发现肝癌治疗中新的有效分子靶点。RhoGAPs（RhoGTPase-activating proteins,RhoGTP酶活化蛋白）可以增加RhoGTPases固有的水解活性,导致RhoGTPases水解加速而失活。RhoGAPs常常在肿瘤中低表达,普遍参与调控细胞的增殖及迁移。RhoGAPs是一种新的癌症生物标志物,DLC-1/2、STARD13在肝癌中低表达,PIK3R1在前列腺癌中低表达,β-chimerin在乳腺癌中低表达,ARHGAP8在结肠癌和乳腺癌中低表达,ARHGAP20在白血病中低表达。因此,主流观点认为RhoGAPs发挥抑癌作用。然而,最近的研究显示ARHGAP11A在结肠癌及乳腺癌中高表达且发挥促癌作用,与传统观点不一致。在结肠癌及乳腺癌中,ARHGAP11A通... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校

【文章页数】：142 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

HCC常见病因及发展过程（CurrentChemicalGenomicsandTranslationalMedicine,2018）

空军军医大学博士学位论文-17-PDGF），这些信号通路在肝癌的发生、发展过程中起到重要作用，如图2所示。图2：参与HCC的信号通路（CurrentPharmaceuticalDesign,2017）2.1Wnt/β-Catenin信号通路与HCCWnt/β-Catenin在进化上高度保守，在肿瘤发生、生长、转移、分化及凋亡等过程发挥重要作用。上游分子对该通路的异常激活是主要的致癌驱动因素，约25%的Wnt/β-Catenin异常激活见于HCV导致的HCC[35]。β-Catenin被CTNNB1基因编码，是Wnt激活的一个标志。Wnt通路通过配体与卷曲蛋白(Fz)和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6)结合而激活。Wnt失活时，大部分β-Catenin在细胞膜上与E-cadherin相结合，而细胞质中的β-Catenin通过丝氨酸苏氨酸激酶-Iα（serine-threoninekinase-Ialpha,CK1α）、糖原合成酶激酶-3β(glycogensynthasekinase3β,GSK3-β)、支架蛋白、AXIN、腺瘤性息肉病基因(Adenomatouspolyposiscoli,APC)调控在特定的丝氨酸残基上处于磷酸化状态。Wnt激活时，β-Catenin可以由细胞浆转入细胞核中与TCF/LEF互相协调进而发挥转录激活作用，导致多蛋白激活剂复合物的形成，包括：Pygopus家族基因及B细胞淋巴瘤因子9（BcI9），进而激活Wnt靶基因，如C-MYC,CYCLIND1,SURVIVIN,C-JUN,VEGF,matrixmetalloproteinase-7(MMP-7),CD44等。17-40%的HCC中由于不同机制而出现Wnt信号通路反常，这些机制包括：β-Catenin核内聚集，CTNNB1外显子突变，GSK3-β、酪蛋白激酶失去活性，肿瘤抑制基因APC甲基化，E-cadherin及Wnt配体增加[36]。另外，ARID1A与ARID2在大多数HCC中发生突变，而这些突变与CTNNB1突变息息相关[37]。研究显示：GPC3在体内外可以通过刺激Wnt信号通路

空军军医大学博士学位论文-22-图3：BCLC分期及治疗策略（Gastroenterology,2016）表四：其他HCC分期系统（HepatologyInternational,2018）

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3442249