定向增氧系统重塑肿瘤微环境用于肿瘤免疫调控和治疗的研究

发布时间：2021-11-04 17:49

　　肿瘤转移已成为当前临床癌症治疗的主要挑战,占所有癌症死亡的90%以上。尤其是转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer,mTNBC）由于其高复发率、远处转移、预后差,几乎是最致命的乳腺癌亚型。一种理想的肿瘤治疗策略不仅能够切除原发肿瘤,而且还能预防肿瘤复发和远端转移。光动力疗法（Photodynamic therapy,PDT）是近年来发展起来的一种理想的、有效的肿瘤治疗方法,具有非侵入和时空可控的优势,利用光敏剂和氧气在光照射下产生单线态氧来杀死癌细胞。然而,由于实体瘤组织中血管系统的异常增殖,无法形成正常的血液循环,使得实体瘤往往形成一种特殊的缺氧微环境。局部缺氧的肿瘤微环境不仅极大地限制了PDT的疗效,而且还与肿瘤的侵袭性和转移性有关。因此,研发安全有效的肿瘤定向增氧策略,以增氧增效PDT显得尤为重要。本文选取了肿瘤微环境响应产氧的二氧化锰和光催化光合作用产氧的蓝细菌作为供养体,通过肿瘤定向增氧改善肿瘤微环境,增效PDT诱发免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death,ICD）,激活抗肿瘤免疫应答抑制肿瘤... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)广东省

【文章页数】：139 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 绪论
    1.1 肿瘤缺氧微环境
        1.1.1 肿瘤缺氧的根源
        1.1.2 缺氧对肿瘤生物学影响
    1.2 光动力治疗
        1.2.1 改善肿瘤微环境增效PDT
        1.2.2 增加氧供应增效PDT
        1.2.3 非氧依赖的PDT
        1.2.4 抑制缺氧相关蛋白表达增效PDT
    1.3 肿瘤免疫原性细胞死亡
        1.3.1 免疫原性细胞死亡的发生
        1.3.2 免疫原性细胞死亡与肿瘤免疫
    1.4 本论文选题与研究内容
第2章 二氧化锰纳米金笼原位增氧增效免疫光动力治疗肿瘤的研究
    2.1 前言
    2.2 材料与方法
        2.2.1 化学药品和试剂
        2.2.2 AuNCs和 AM纳米颗粒的制备和表征
        2.2.3 体外酸性/H_2O_2 增强O_2和ROS的产生
        2.2.4 细胞培养和处理
        2.2.5 体外ROS检测
        2.2.6 体外细胞凋亡检测
        2.2.7 体外检测ICD指标
        2.2.8 BMDCs的制备和DC成熟检测
        2.2.9 动物和肿瘤模型
        2.2.10 AM纳米颗粒的生物分布和安全性评估
        2.2.11 体内外PA/MR成像
        2.2.12 体内光学治疗和抗肿瘤免疫研究
        2.2.13 免疫原性光动力治疗肺转移
        2.2.14 免疫组织化学染色
        2.2.15 统计学分析
    2.3 实验结果与讨论
        2.3.1 核壳型AM纳米颗粒的表征
        2.3.2 体外自产O_2介导的PDT诱导ICD
        2.3.3 AM纳米颗粒的体内生物分布和肿瘤靶向产O
        2.3.4 O_2 增效PDT抑制原发肿瘤
        2.3.5 O_2 增效PDT抑制转移性肿瘤
        2.3.6 O_2 增效的PDT通过ICD诱导抗肿瘤免疫反应
    2.4 结论
第3章 基于蓝细菌光合产氧介导的抗肿瘤免疫光动力治疗
    3.1 前言
    3.2 材料与方法
        3.2.1 耗材与菌株
        3.2.2 体外光合作用产O_2检测
        3.2.3 S/HSA/ICG的制备和表征
        3.2.4 体外溶液单线态氧检测
        3.2.5 动物和肿瘤模型
        3.2.6 体内外FL/PA成像
        3.2.7 对肿瘤组织切片进行免疫组织化学评价
        3.2.8 S/HSA/ICG体内安全性评估
        3.2.9 体内抗肿瘤研究
        3.2.10 体内免疫细胞检测
        3.2.11 统计学分析
    3.3 实验结果与讨论
        3.3.1 蓝细菌Syne的表征
        3.3.2 负载HSA/ICG的 Syne的制备和表征
        3.3.3 S/HSA/ICG的体内生物分布和肿瘤靶向产O
        3.3.4 S/HSA/ICG的体内PDT及 PTT效应检测
        3.3.5 S/HSA/ICG的抗肿瘤作用及远位效应
        3.3.6 S/HSA/ICG介导的体内抗肿瘤免疫反应
        3.3.7 体内安全性评估
    3.4 结论
第4章 全文总结与展望
参考文献
作者简介
博士期间发表论文目录
博士期间申请专利目录
博士期间参与的主要基金项目
博士期间所获奖励
致谢



本文编号：3476200