LXRα-SREBF1-PNKP通路在胰腺癌DNA修复中的关键作用及其干预研究

发布时间：2021-11-17 10:18

　　胰腺癌是最难治疗的恶性肿瘤之一,被称为癌症之王。胰腺癌患者五年生存率仅6%,其发病率在全球中每年都在上升。胰腺癌已成为严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤之一。Ⅰ期和Ⅱ期的早期胰腺癌病人经过手术和药物治疗,患者五年生存率也低于20%;长期以来,由于对晚期（Ⅲ和Ⅳ期）胰腺癌缺乏有效的治疗方法和药物,病人生存期只有3-9个月。胰腺癌的发病机制不明和缺乏有效的抗胰腺癌药物成为亟需解决的科学问题。研究显示,在胰腺癌中DNA修复有缺陷,DNA链断裂数比正常组织高8倍左右,DNA链断裂数增高引起染色体移位和增强基因突变,产生多种融合基因和癌基因,驱动肿瘤发生和恶性发展。然而,恶性肿瘤细胞中的多个经典DNA修复基因和途径被高度激活,如ATM、ATR、DNA-PK和PARP等,肿瘤细胞内DNA修复缺陷的机制尚不清楚。我们推测,在胰腺癌中存在着一些关键的DNA修复基因或信号通路还没有被发现。我们通过生物信息学分析和中草药抗胰腺癌药物筛选,找到了胰腺癌DNA修复缺陷的候选基因多核苷酸激酶磷酸酶（PNKP）,并从胰腺癌临床病人肿瘤标本、小鼠移植瘤模型、细胞生物学,分子生物学和蛋白化学多个层面对其进行了一系列研究... 

【文章来源】：苏州大学江苏省 211工程院校

【文章页数】：139 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图２、降低胰腺癌细胞ＰＮＫＰ水平选择性地抗胰腺癌示意图??

癌中ＤＮＡ修复存??在缺陷，胰腺癌中的ＤＮＡ断裂情况明显高于正常组织［４’１２’３１］。０＼八链末端处理关??键酶ＰＮＫＰ对胰腺癌中ＤＮＡ损伤修复的影响至今尚未报道。我们推测胰腺癌中的??ＤＮＡ修复缺陷可能与异常的ＰＮＫＰ表达有关，我们分别在分子水平和细胞水平，??以及通过收集胰腺癌患者样本和利用不同的肿瘤细胞系来研究ＰＮＫＰ是否与ＤＮＡ??修复缺陷有关。??Ｒ?—??Ａ?Ａｄｊａｃｅｎｔ?ｎｏｒｍａｌ?ｔｉｓｓｕ？ｓ?Ｓｔａｇｅ?ｎ?ＰＣ?ＳＵ＾ＩＶＰＣ?３００］?？??图１、ＰＮＫＰ在胰腺癌组织中表达低于癌旁组织??通过免疫组织化学（１ＨＣ）染色分析１２４例人胰腺癌患者早期（Ｉ－ＩＩ）和晚期（ＩＩＩ－ＩＶ）肿??瘤组织和邻近正常组织中的多核苷酸激酶／磷酸酶（ＰＮＫＰ）蛋白表达情况，１０００Ｘ?（Ａ）并进??行统计分析（Ｂ）。数据以平均值±ＳＥ表示，??３７??

ＢＦｌ－ＰＮＫＰ通路在胰腺癌ＤＮＡ修复中的关键作用及其干预?三、结果??为２５％）相比要高得多［１２］。本研究中晚期胰腺癌患者标本占８０％以上，晚期胰腺??癌患者ＰＮＫＰ缺陷尤其严重。因此，我们的研究结果表明，ＰＮＫＰ可能是一种新型??的胰腺癌生物标记物，为研究ＤＮＡ修复缺陷及其对胰腺癌恶性进展的影响提供了??基矗??１．２、ＰＮＫＰ在多种恶性肿瘤细胞中的表达低于正常水平??与永生化的正常细胞系相比，来源于人胰腺癌，宫颈癌、白血病和淋巴瘤的??癌细胞系的ＰＮＫＰ水平也显著降低（图３Ａ－Ｃ）。通过对人类基因表达数据库??（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｏｍｍｉｎｅ．ｏｒｇ）相关数据整理表明，人类宫颈癌（图３Ｄ）、急性髓??细胞白血病（ＡＭＬ）（图３Ｅ）、滤泡性淋巴瘤（图３Ｆ）的恶性肿瘤组织中ＰＮＫＰ??表达显著降低（数据库分析结果Ｄ，?Ｅ，Ｆ由曹志飞老师完成）。??Ａ?Ｎｏｒｍａｌ?ｔｉｓｓｕｅｓ?Ｎｏｒｍａｌ?ｃｅｌｌｓ?ＰＣ?ｃｅｌｌｓ??Ｍ?｜?１?Ｉ?１?Ｉ?Ｉ??２?门??Ｉ?６－?广??１４．?ｎｆｌｎ?ｏ?ｎ?ｎ??＾?２－?ｒ??＂Ｊｌ?ｌＭｌ?Ｎ?ＩＩ?Ｍ?ＩＭＭｉ?ｌＭｎｆ＾ｒｉｎｎｎ??妙乂少辦妙Ｖ冷汾??Ｂ６ｌ?ｑ??２?？?Ｉ?鬥??＾４．?１?Ｉ?Ｉ４＇??Ｉ?Ｈ?ｔ?！?ｔ－?．．??Ｉ２＇?＇—￣＇?１?１?１—￣１?￡Ｊ１?１?ｎ?＾??〇．．ｒｐ?〇?ＰＨ?ｒｎ?ｒｙｉ?ｒ７ｉ?ｒ－ｐ?Ｔ?＾?＾??ｗ?８］???￣??１００－１?ｒ?？?？?４５〇ｌ?Ｉ???ｑ??Ｉ?ｒ?｜?８０．?Ｉ?１．?Ｉ?Ｉ??ｒｉ?６〇．?Ｔ?＜

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本文编号：3500708