新型N-11,C-12,C-13和C-9位芳烷基克拉霉素半合成衍生物的设计、合成及生物活性评价

发布时间：2021-12-02 11:01

　　大环内酯类抗生素通常是以14～16元内酯环为母核,在母核的不同位置连接着甲基、乙基、羟基、羰基和糖基等各种取代基,是一种性质比较稳定的弱碱性物质。大环内酯类抗生素不但对各种敏感菌和耐药菌表现出优异的体内和体外抗菌作用,而且还具有良好的药代动力学性质,如生物利用度高、血药浓度高、达峰时间短、半衰期长等。因此大环内酯类抗生素是目前临床上最常用的抗生素之一,它们主要用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌引起的各种感染。大环内酯类抗生素的结合位点位于细菌核糖体的23S rRNA中,可以和此处的G2057、A2058、A2059、G2505、A2062和U790等碱基发生结合并堵塞新生肽释放通道,同时促进短酰基肽tRNA与核糖体的解离,使肽链的延长过程终止,从而抑制细菌蛋白质合成,最终使大环内酯类抗生素表现出抗菌活性。大环内酯类抗生素的耐药性通常是由结合位点修饰或突变、主动外排和酶灭活产生的,23S rRNA甲基化修饰、核糖体RNA突变、核糖体蛋白质变异、细菌外排泵的主动外排和基于酶机制的耐药是大环内酯类抗生素最常见的几种耐药机制。自从第一个大环内酯类抗生素苦霉素于1950... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：352 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
ABSTRACT
符号说明
第一章 前言
    第一节 大环内酯类抗生素概述
        1. 第一代大环内酯类抗生素
        2. 第二代大环内酯类抗生素
        3. 第三代大环内酯类抗生素
        4. 第四代大环内酯类抗生素
    第二节 大环内酯类抗生素的作用机制
    第三节 大环内酯类抗生素的耐药机制
        1. 23S rRNA甲基化修饰
        2. 核糖体RNA突变
        3. 核糖体蛋白质变异
        4. 细菌外排泵的主动外排
        5. 基于酶机制的耐药
    第四节 大环内酯类抗生素的研究进展
        1. 酮内酯类
        2. 酰内酯类
        3. 4"-OH修饰物类
        4. 2,3-烯内酯类
        5. 5-O-脱氧糖胺修饰物类
    第五节 小结
第二章 11-N-(4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑)-9(S)-羟基克拉霉素衍生物的设计、合成及生物活性评价
    第一节 基于大环内酯类天然产物和半合成衍生物的设计策略
    第二节 A系列化合物的设计
        1. A系列化合物的设计策略
        2. A系列化合物的化学结构
    第三节 A系列化合物的合成
        1. 试剂和仪器
        2. 合成路线及操作步骤
    第四节 A系列化合物的生物活性评价
        1. A系列化合物的抗菌活性测定方法
        2. 体外抗菌活性结果和构效关系
        3. 杀菌活性评价
        4. 杀菌动力学研究
        5. 模拟对接和分析
    第五节 小结
第三章 12-(4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑)-9(S)-羟基克拉霉素衍生物的设计、合成及生物活性评价
    第一节 B系列化合物的设计
        1. B系列化合物的设计策略
        2. B系列化合物的化学结构
    第二节 B系列化合物的合成
        1. 试剂和仪器
        2. 合成路线及操作步骤
    第三节 B系列化合物的结构确证
    第四节 B系列化合物的生物活性评价
        1. B系列化合物的抗菌活性测定方法
        2. 体外抗菌活性结果和构效关系
        3. 杀菌活性评价
    第五节 小结
第四章 13-(芳基-1H-1,2,3-三氮唑)-9(S)-羟基克拉霉素衍生物的设计、合成及生物活性评价
    第一节 C系列化合物的设计
        1. C系列化合物的设计策略
        2. C系列化合物的化学结构
    第二节 C系列化合物的合成
        1. 试剂和仪器
        2. 合成路线及操作步骤
    第三节 C系列化合物的生物活性评价
        1. C系列化合物的抗菌活性测定方法
        2. 体外抗菌活性结果和构效关系
        3. 杀菌活性评价
        4. 杀菌动力学研究
        5. 细胞毒性测定
        6. 模拟对接和分析
    第四节 C系列化合物进一步优化设计D系列化合物
        1. D系列化合物的设计策略
        2. D系列化合物的化学结构
    第五节 D系列化合物的合成
        1. 试剂和仪器
        2. 合成路线及操作步骤
    第六节 D系列化合物的生物活性评价
        1. D系列化合物的抗菌活性测定方法
        2. 体外抗菌活性结果和构效关系
        3. 杀菌活性评价
        4. 细胞毒性测定
    第七节 小结
第五章 2',9(S)-二芳基-3-羰基克拉霉素衍生物的设计、合成及生物活性评价
    第一节 E系列化合物的设计
        1. E系列化合物的设计策略
        2. E系列化合物的化学结构
    第二节 E系列化合物的合成
        1. 试剂和仪器
        2. 合成路线及操作步骤
    第三节 E系列化合物的生物活性评价
        1. E系列化合物的抗菌活性测定方法
        2. 体外抗菌活性结果和构效关系
    第四节 小结
第六章 A、B、C、D和E系列化合物的抗菌活性和构效关系
    第一节 A、B、C、D和E系列化合物的抗菌活性结果
    第二节 A、B、C、D和E系列化合物的抗菌活性总结
    第三节 A、B、C、D和E系列化合物的构效关系
第七章 总结与展望
    第一节 总结
        1. A、B、C、D和E系列化合物的制备
        2. A、B、C、D和E系列化合物的抗菌活性
        3. 杀菌活性
        4. 杀菌动力学
        5. 细胞毒性
    第二节 展望
参考文献
致谢
攻读博士学位期间科研成果及奖励情况
附录 化合物及代表性中间体谱图
学位论文评阅及答辩情况表



本文编号：3528299