miR-21在糖尿病心肌纤维化中的作用机制研究

发布时间：2022-01-07 02:48

　　糖尿病可导致微血管、大血管病变与多种靶器官损伤,在无高血压及冠状动脉疾病存在时,糖尿病患者也可发生的心肌损伤,即糖尿病心肌病,最初出现细微的结构和功能（舒张松弛）异常,可发展为严重的舒张性心力衰竭和/或收缩功能障碍性心力衰竭。糖尿病心肌病涉及心肌纤维化、心脏血管病变及心肌细胞死亡等主要病理变化,心脏间充质纤维化和外周血管（Perivascular）纤维化是糖尿病心肌病进行性发展的重要因素。心肌成纤维细胞（Cardiac Fibroblasts,CFs）转分化与内皮-间充质转化（Endothelial-to-Mesenchymal Transition,EndMT）是心肌纤维化的主要来源;miRNAs特别是miR-21参与肺、肾及心脏等器官的纤维化发生,且与糖尿病肾脏纤维化相关。本文旨在研究miR-21在糖尿病心肌纤维化中的作用机制。以8-12周雄性C57BL/6小鼠为研究对象,通过腹腔注射链脲佐菌素（Streptozocin,STZ）（50 mg/kg/d）构建1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM）模型,注射5天,每天1次。注射前禁食12 h,只给予水... 

【文章来源】：华中科技大学湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：118 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

新生儿糖尿病早期非选择性的基因检测[50]

华中科技大学博士学位论文8图1.2糖尿病心肌病病理生理机制[80]高血糖和胰岛素抵抗导致AGEs、心脏脂毒性、RAAS激活、冠状动脉内皮功能障碍和外泌体失调，进而导致线粒体功能障碍、氧化应激、ER应激和钙稳态受损。这些病理生理异常与心肌肥厚、纤维化、死亡、僵硬、舒张功能障碍和心力衰竭有关。Figure1.2APathophysiologicalmechanismofdiabeticcardiomyopathyPathophysiologicalmechanismsofdiabeticcardiomyopathy.HyperglycaemiaandinsulinresistanceinduceincreasesinAGEs,cardiaclipotoxicity,activationoftheRAAS,coronaryendothelialdysfunctionanddysregulationofexosomes,which,inturn,resultinmitochondrialdysfunction,oxidativestress,ERstressandimpairmentofcalciumhomeostasis.Thesepathophysiologicalabnormalitiesareassociatedwithcardiachypertrophy,fibrosis,death,stiffness,diastolicdysfunctionandheartfailure.

华中科技大学博士学位论文9（1）胰岛素代谢信号异常胰岛素代谢信号受损是形成糖尿病心肌病的关键。Rapamycin（mTOR）–S6kinase1（S6K1）信号通路是调控胰岛素代谢的重要信号通路[74]，营养过度（Overnutrition）及RAAS的异常活化均可介导S6K1的缓慢激活[98]，通过激活IRS-1Ser的磷酸化，使心脏、脂肪与骨骼肌等组织表现出胰岛素抵抗的相关症状，并削弱PI3K的参与和PKB-AKT的激活[74,75]。由于心肌细胞正常摄取葡萄糖需要胞内PI3K/AKT信号通路募集GLUT4至质膜[74]（图1.3），所以PI3K/AKT受阻可导致心肌细胞摄取葡萄糖减少，降低Ca2+ATP酶活性并引起胞内Ca2+浓度增加；同时，胰岛素代谢信号受损抑制冠状动脉内皮NO合酶活性与NO的生成，并通过cGMP/PKG信号通路增加心肌细胞内Ca2+水平及Ca2+敏感性[74]，最终导致心肌纤维化、心脏僵硬度（CardiacStiffness）增加与心脏舒张功能障碍[98]。图1.3糖尿病心肌病胰岛素代谢信号传导[80]在心肌细胞中，过度营养、NEFA动员、醛固酮和血管紧张素II通过激活mTOR/S6K1及IRS-1/2的磷酸化削弱PI3K/AKT的心肌胰岛素代谢信号。NO的减少通过抑制cGMP/PKG增加心肌细


本文编号：3573654