新型BRD4小分子抑制剂的抗肾癌活性研究

发布时间：2022-01-08 02:45

　　现代社会,快节奏的生活、环境污染、人口老龄化等问题导致癌症发病率迅速上升。其中,我国肾癌的发病率以每年约3%的速度上升。更加让人担忧的是,部分肾癌患者在发现和确诊时已进入晚期,这些患者即便有幸使用手术或药物治疗,仍有较大比例复发或耐药的问题,整体上中位生存时间约为两年。随着科学家对肾癌发生发展机制的研究逐渐深入和分子生物学实验技术的迅速发展,相关的生物标志物和新颖的治疗靶标被应用于临床上监测和治疗晚期肾癌。尽管目前治疗肾癌已有若干一线和二线药物如VEGFR小分子抑制剂舒尼替尼、抗VEGF的单克隆抗体贝伐珠单抗、肿瘤免疫疗法PD-1抗体纳武单抗等,但是现有药物依然存在响应率低（约30%）、易发生耐药的问题,这提示我们依然要开发新靶点、新骨架药物用于肾癌的治疗。有研究表明,表观遗传学“reader”BRD4和致癌基因c-myc在肾细胞癌中也有过表达,因此我们可以尝试研发新型BRD4抑制剂干预肾细胞癌的恶性增殖。我们采取了“老药新用”和基于靶标药物设计相结合的策略,即建立针对BRD4蛋白的高通量ALPHA筛选平台,从已上市药物库中筛选得到了结构简单、成药性好的苗头化合物nitroxoline... 

【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：126 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

3肾癌相关治疗通路图

上海交通大学博士学位论文16图1.2.1BET家族蛋白的组成与bromodomain三维结构。Figure1.2.1ComponentsofBETfamilyproteinsandthe3Dstructureofabromodomain.A，BET家族蛋白的结构域组成。B，BRD4与组蛋白结合晶体示意图，上为卡通高级结构图，下为静电势表面图。除了BD1识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸，BRD4还通过BD2或其它区域与其它蛋白相互作用，参与广泛的生物通路调节（图1.2.2）。（1）与转录因子的相互作用。BRD4包含保守的PID结构域，可结合正向转录延长因子b（positivetranscriptionenlongationfactorb,P-TEFb）62。P-TEFb是由细胞周期蛋白T1（或T2）和CDK9组成的异源二聚体，能够磷酸化RNA聚合酶II，重新开始转录延长。具体的分子机制可能是BRD4的BD2结合细胞周期蛋白T1上的乙酰化赖氨酸。重要的是，只有全长的BRD4蛋白才在活性T-TEFb复合物附近出现，而BRD4截短变体（722号之后的氨基酸被剪切）则出现在非活性的复合物附近，同时伴随着抑制因子HEXIM1和7SKsnRNA63。BRD4与JMJD6、细胞周期蛋白T1/T2和CDK9一同控制着转录暂停，它们与

2BRD4参与的生物通路调控

【参考文献】：
期刊论文
[1]药物重定位的研究策略[J]. 徐燕,郭颖.  中国新药杂志. 2017(11)
[2]先导化合物的发现——整合计算机虚拟筛选、化学合成和生物测试方法[J]. 叶德举,罗小民,沈建华,朱维良,沈旭,蒋华良,柳红.  化学进展. 2007(12)
[3]天然产物中先导化合物的发现与优化[J]. 晏仁义,陈若芸.  中国天然药物. 2005(06)



本文编号：3575747