胃泌素通过活化CCKBR/ERK/P65通路抑制ER阳性乳腺癌增殖的研究
发布时间：2022-01-23 02:58
背景:胃泌素主要由胃窦部中的G细胞产生,是一种重要的胃肠激素,通过启动并上调其受体（胃泌素受体,CCKBR）来促进胃酸分泌和胃粘膜损伤的修复。此外,胃泌素也与一些疾病的发生密切相关。胃泌素水平的变化与乳腺癌的发生发展的关系现在尚不清楚且未见有文献报道。目前,本课题针对胃泌素对乳腺癌的作用及其潜在作用机制进行了研究。方法:收集93例乳腺癌患者和20例正常人的血清,采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中的胃泌素水平,并用卡方检验法分析胃泌素水平与乳腺癌之间的相关性。通过细胞实验、分子实验及动物实验研究胃泌素对乳腺癌细胞的抑制作用及其机制。采用免疫组化（IHC）和免疫印迹（Western blot）方法检测CCKBR/ERK/P65在乳腺癌细胞及组织中的表达情况。结果:我们发现,与正常对照组相比,乳腺癌患者尤其是雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者中血清胃泌素水平显著降低。细胞实验和分子实验结果表明,与癌旁组织相比,ER阳性乳腺癌的癌组织中CCKBR/p-ERK/p-P65的表达显著下调,这提示该通路失活与胃泌素的减少有关。我们发现血清胃泌素水平的降低和CCKBR/ERK/P65的低表达与乳...
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：140 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
（绪论）2018年美国预测的男女性癌症新发及死亡率最高的前十位癌症类型[12]
上海交通大学医学院2016级博士学位论文绪论9风险较高，可以推荐延长辅助内分泌治疗。患有低风险疾病和低骨密度的绝经后妇女可以选择序期治疗(先TAM然后AI)。然而，对于那些高风险肿瘤和低骨密度的患者，除了双膦酸盐外，最好在治疗前使用芳香化酶抑制剂。除了能够抵消芳香化酶抑制剂对骨密度的不利影响外，最近也有报道称双膦酸盐可以降低复发风险，提高患者生存率[61]。此外，Fulvestrant是一种选择性ER下调因子，用于治疗绝经后妇女转移性ER阳性乳腺癌[62-64]。图2（绪论）临床算法对早期ER+乳腺癌辅助内分泌治疗建议的总结[58]Figure2.ClinicalalgorithmsummarisingtherecommendationsregardingtheuseofadjuvantendocrinetherapyinearlyER+breastcancer.选择性ER调节剂他莫昔芬是第一个用于ER阳性乳腺癌靶向治疗的抗雌激素化合物。在临床肿瘤治疗中，他莫昔芬也是靶向ER最成功的药物之一[65-68]。他莫昔芬与ER的配体结合域相结合，阻断ER与雌激素的二聚化作用，防止ER构象改变，这是协同激活剂关联所必需的[69]。在绝经前妇女中，卵巢切除联合辅助性他莫昔芬治疗被发现可提高患者无病生存率和总生存率[70]。虽然长期使用他莫昔芬与子宫内膜癌的风险增加有关，但辅助他莫昔芬治疗长对短(ATLAS)试验表明，与使用他莫昔芬治疗5年相比，他莫昔芬治疗10年则显著降低了患者的复发率和死亡率。他莫昔芬作为抗雌激素内分泌治疗的代表性药物之一，取得了一定的疗效。然而不幸的是，多达50%的乳腺癌患者内分泌治疗失败，导致复发[71,72]。此外，
上海交通大学医学院2016级博士学位论文结果423结果3.1低胃泌素/CCKBR/ERK/P65水平与ER阳性乳腺癌亚型预后不良相关本课题组前期研究结果表明，在胃癌中存在ERK-P65-miR23a/27a/24轴下调，胃泌素通过激活ERK-P65-miR23a/27a/24轴能够抑制胃癌生长[145]。那么，胃泌素/ERK/P65在乳腺癌中的表达情况如何呢？血清胃泌素水平的改变与乳腺癌之间是否有关系呢？为了探讨胃泌素与乳腺癌之间的关系，我们首先收集了93例女性乳腺癌患者和20例正常女性的血清，将他们分别作为患者组（BC组）和正常对照组（Normal组）；同时，根据ER表达情况，我们又将这些乳腺癌患者细分为ER+和ER两类，分别记为ER+组和ER组，其中ER+是69例，ER是24例；然后，我们测量了他们的血清胃泌素水平。结果显示，与正常对照组相比，患者组大多数乳腺癌患者中血清胃泌素水平显著降低（单位：pg/mL）（图1），具有统计学意义（p<0.05）。同时，我们也发现在这些血清胃泌素水平降低的乳腺癌患者中主要是ER阳性乳腺癌患者。与ER组患者相比，ER+组患者血清胃泌素水平下降更明显（图1），且具有统计学意义（p<0.05）。图1乳腺癌患者和正常对照组中血清胃泌素水平Figure1.Serumlevelsofgastrinintotal,ER+andERBCpatientsandcontrols.乳腺癌患者共93例，其中ER+组是69例，ER组是24例，正常对照组是20例。
本文编号：3603458
【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：140 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
（绪论）2018年美国预测的男女性癌症新发及死亡率最高的前十位癌症类型[12]
上海交通大学医学院2016级博士学位论文绪论9风险较高，可以推荐延长辅助内分泌治疗。患有低风险疾病和低骨密度的绝经后妇女可以选择序期治疗(先TAM然后AI)。然而，对于那些高风险肿瘤和低骨密度的患者，除了双膦酸盐外，最好在治疗前使用芳香化酶抑制剂。除了能够抵消芳香化酶抑制剂对骨密度的不利影响外，最近也有报道称双膦酸盐可以降低复发风险，提高患者生存率[61]。此外，Fulvestrant是一种选择性ER下调因子，用于治疗绝经后妇女转移性ER阳性乳腺癌[62-64]。图2（绪论）临床算法对早期ER+乳腺癌辅助内分泌治疗建议的总结[58]Figure2.ClinicalalgorithmsummarisingtherecommendationsregardingtheuseofadjuvantendocrinetherapyinearlyER+breastcancer.选择性ER调节剂他莫昔芬是第一个用于ER阳性乳腺癌靶向治疗的抗雌激素化合物。在临床肿瘤治疗中，他莫昔芬也是靶向ER最成功的药物之一[65-68]。他莫昔芬与ER的配体结合域相结合，阻断ER与雌激素的二聚化作用，防止ER构象改变，这是协同激活剂关联所必需的[69]。在绝经前妇女中，卵巢切除联合辅助性他莫昔芬治疗被发现可提高患者无病生存率和总生存率[70]。虽然长期使用他莫昔芬与子宫内膜癌的风险增加有关，但辅助他莫昔芬治疗长对短(ATLAS)试验表明，与使用他莫昔芬治疗5年相比，他莫昔芬治疗10年则显著降低了患者的复发率和死亡率。他莫昔芬作为抗雌激素内分泌治疗的代表性药物之一，取得了一定的疗效。然而不幸的是，多达50%的乳腺癌患者内分泌治疗失败，导致复发[71,72]。此外，
上海交通大学医学院2016级博士学位论文结果423结果3.1低胃泌素/CCKBR/ERK/P65水平与ER阳性乳腺癌亚型预后不良相关本课题组前期研究结果表明，在胃癌中存在ERK-P65-miR23a/27a/24轴下调，胃泌素通过激活ERK-P65-miR23a/27a/24轴能够抑制胃癌生长[145]。那么，胃泌素/ERK/P65在乳腺癌中的表达情况如何呢？血清胃泌素水平的改变与乳腺癌之间是否有关系呢？为了探讨胃泌素与乳腺癌之间的关系，我们首先收集了93例女性乳腺癌患者和20例正常女性的血清，将他们分别作为患者组（BC组）和正常对照组（Normal组）；同时，根据ER表达情况，我们又将这些乳腺癌患者细分为ER+和ER两类，分别记为ER+组和ER组，其中ER+是69例，ER是24例；然后，我们测量了他们的血清胃泌素水平。结果显示，与正常对照组相比，患者组大多数乳腺癌患者中血清胃泌素水平显著降低（单位：pg/mL）（图1），具有统计学意义（p<0.05）。同时，我们也发现在这些血清胃泌素水平降低的乳腺癌患者中主要是ER阳性乳腺癌患者。与ER组患者相比，ER+组患者血清胃泌素水平下降更明显（图1），且具有统计学意义（p<0.05）。图1乳腺癌患者和正常对照组中血清胃泌素水平Figure1.Serumlevelsofgastrinintotal,ER+andERBCpatientsandcontrols.乳腺癌患者共93例，其中ER+组是69例，ER组是24例，正常对照组是20例。
本文编号：3603458
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